Krepšelis tuščias 
Kagrilintidas (Cagrilintide galite įsigyti čia) lėtina skrandžio ištuštinimą, padeda ilgiau jaustis sotiesiems (todėl persivalgymo rizika sumažėja) ir stabilizuoja gliukagono kiekį. Bet kas, kas yra susipažinęs su GLP-1 peptidais, tokiais kaip semagliutidas ir tirzepatidas, – o dabar tikriausiai jau visi, ar ne? – būtų atleistas už tai, kad užduoda akivaizdų klausimą. Novo Nordisk jau sukūrė „Semaglutide“. Kodėl farmacijos milžinė vargo kurdama dar vieną peptidą, kuris iš esmės atlieka lygiai tą pačią paskirtį?
Tai yra teisingas klausimas. Nes būtent čia viskas tampa įdomu.
Semaglutidas sulaukė milžiniškos sėkmės, visiems laikams pakeitusios svorio metimo mediciną. Akivaizdus būdas pasinaudoti jo sėkme buvo šis. Stumti tą patį taikinį, GLP-1 receptorius, stipresnis, kad būtų pasiekti drastiškesni svorio metimo rezultatai. Kagrilintido atsiradimas kilo iš kitokio klausimo. “Kas toliau?”
Kagrilintidas yra amilino analogas. Tai tikrai iš esmės daro tuos pačius dalykus, kuriuos jau daro GLP-1 peptidai, tačiau jis naudoja visiškai kitokį kelią svorio metimui sukelti. Vietoj to, kad būtų sustiprintas “aš sytas” signalas iš vidaus per virškinamąjį traktą (naudojant GLP-1), tai priverčia kasą nusiųsti tą žinutę.
Tai atveria dvi ypač daug žadančias galimybes. Pirmoji yra svarbi ir praktiška. Jei ne visi reaguoja į semaglutidą ir kitus GLP-1 peptidus, arba jei kai kurie pacientai negali jų vartoti, kagrilintidas yra alternatyva. Dar įdomiau? Daugiapeptidis gydymas. Semagliutidas ir kagrilintidas, vartojami kartu, galėtų pasiekti daugiau nei kiekvienas iš jų atskirai.
Nutukimas yra sudėtinga liga. Kai jis susiformuoja, organizmas jįgina visa jėga – naudodamas dubliuojančių biologinių sistemų tinklą, jis ir далі kovoja, kad išlaikytų arba sugrąžintų riebalų atsargas. Užpulkite jį iš vienos pozicijos, ir jis bandys rasti kitų būdų kompensuoti. Pradėkite visapusišką puolimą visuose frontuose, ir kampanija gali būti sėkmingesnė. Kagrilintidas yra toli gražu ne “dar vienas svorio metimo peptidas”. Tai junginys, leidžiantis taikyti daugiapeptidinę terapiją.
A Labai trumpa kagrilintido istorija
Kagrilintidas veikia visiškai kitaip nei semaglutidas ir kiti GLP-1 peptidai, tačiau Danijos farmacijos milžinė, jį sukūrusi, vis tiek pasinaudojo savo sėkme, kai nusprendė sukurti peptidą, veikiantį amilino kelią. Jie naudojo tą pačią technika, kad jis veiktų ilgai – tai didžiausia jo sėkmės sudedamoji dalis.
Amilinas yra kasos hormonas — beta ląstelės jį išskiria kartu su insulinu, kad reguliuotų gliukozės kiekį kraujyje. Sotinimo jausmo trukmės ilginimas (tai susiję su smegenimis) ir skrandžio ištuštėjimo greičio lėtinimas yra jo poveikio dalis. Svarbus savo natūralia forma ir galingas kaip vaistas! Natūralus amilinas išsiskiria iš karto po to, kai ką nors suvalgote, o jo poveikis nuslopsta vos po kelių minučių, todėl prireikė tam tikrų patobulinimų.
Peptidas, vadinamas Pramlintidas buvo ankstyvasis šio darbo rezultatas – ilgesnio veikimo nei amilinas, bet vis tiek terapeutiškai varginantis, Norint maksimaliai išnaudoti jo galimybes, reikėjo trijų injekcijų per dieną.
Norint pagaminti kagrilintidą, amilino analogas, kurio labai patogus septynių dienų pusinės eliminacijos periodas, „Novo Nordisk“ komanda prie molekulės, su kuria dirbo, prijungė ilgą riebalų rūgšties grandinę – tai modifikacija, leidusi kagrilintidui jungtis prie albumino. Tai tas pats patobulinimas, dėl kurio veikia semagliutidas. Albuminas yra tam tikras asmens sargybinis, saugantis inkstus nuo kagrilintido irimo. Rezultatas – šiandien tyrimuose naudojamas peptidas. Mokslininkai praleido 2010-uosius sunkiai dirbdami, kad įrodytų jo galias ikiklinikiniuose tyrimuose, ir Pirmieji novatoriški bandymai su žmonėmis buvo paskelbti 2020-ųjų pradžioje.
Kagrilintidas dar nėra toks žinomas kaip semagliutidas, tačiau tyrimams tęsiantis tai neišvengamai pasikeis. Didžiausias potencialas yra kombinuotoji terapija — bet tyrimai tuo neapsiriboja.Koks yra CJC-1295 (be DAC) veikimo mechanizmas?
Gamtos kelias? Pagadugnė išskiria GHRH trumpais, ritmiškais impulsais, po kurių jis patenka į posmegeninę liauką ir priverčia somatotrofus gaminti bei siųsti augimo hormoną. CJC-1295 be DAC veikia identiškai. Jis sukelia vieną stiprų GH impulsą ir leidžia posmegeninei liaukai grįžti į pradinę būseną. Maždaug 30 minučių pusinės eliminacijos periodo CJC-1295 be DAC išlieka daug ilgiau nei natūralus GHRH – pakankamai ilgai, kad taptų veiksmingu terapiniu preparatu, bet nepakankamai ilgai, kad pradėtų trikdyti fiziologinius procesus.
CJC-1295 be DAC yra “švarus” būdas padidinti natūralų augimo hormoną, ir jis turi daugiau galimų pritaikymo būdų, nei galite pamanyti.
Kodėl Cagrilintide yra svarbus
Iš jau atliktų su žmonėmis tyrimų jau gana aišku, kad Kagrilintidas yra veiksmingas svorio metimo vaistas. Dalyviai, vartojantys didžiausią dozę, gali praranda daugiau nei 10 procentų savo pradinio kūno svorio per 26 savaites [1].
Tai patikima. Tačiau ne dėl to Kagrilintidas yra toks daug žadantis. Tas dalis labiau kyla iš to “kaip” ir “kas dabar”.”
Kagrilintidas ir toliau domins tyrėjus, nes:
- Be jo, GLP-1 receptoriui grėsė likti vieninteliu svorio mažinimo vaistų kūrimo tašku. Kagrilintidas įrodo, kad amilino kelias veikia ir yra lygiai taip pat svarbus metabolinei reguliacijai.
- Semaglutidas pasižymi geru saugumo profiliu, tačiau ne visi pacientai nuo jo numeta svorio – ir ne visi jį gerai toleruoja. Žmonės, kurie išbandė semaglutidą (kupini vilties, kad tai bus “atsakymas”), tik tam, kad suprastų, jog jis jiems neveikia, galbūt yra mažumoje, bet jie egzistuoja. Semaglutide yra kliniškai patvirtinta alternatyva, kuri jiems liepia nepasiduoti metant svorį.
- Kagrilintidas leidžia taikyti kombinuotą terapiją. Kagrilintidas ir semagliutidas vienas kitą papildo. Jie dirba kartu. Kombinuota terapija „CagriSema“ naudoja abu šiuos komponentus, ir tai paprastai lemia didesnį svorio mažėjimą nei bet kuris iš jų atskirai [2].
Svorio metimas – toli gražu ne vienintelė tyrimų kryptis. Nutukimas ir 2 tipo cukrinis diabetas yra neatsiejamai susiję, ir tai pasireiškia visose biologinėse sistemose. Kagrilintidas slopina didžiulį apetitą, o tai vyksta smegenyse. Jis padeda pacientams jaustis sotiesiems – maistas skrandyje užtrunkamas ilgiau. Kita vertus, jis taip pat suvienodina cukraus kiekio kraujyje lygį, užkirsdamas kelią pavojingiems šuoliams. Taip, tai gydymo nuo nutukimo priemonė, tačiau pastarasis poveikis rodo, kad jis yra ir metabolinis reguliatorius.
Svarbiausi iki šiol atliktų kagrilintido tyrimų rezultatai (ir kas galėtų būti toliau)
Paskutiniai keli skyriai galbūt jau papasakojo viską, ką norėjote sužinoti apie kagrilintidą, bet jei vis dar smalsaujate, galbūt norėsite sužinoti kokie konkrečiai tyrimai geriausiai atskleidė šio peptido potencialą. Įspūdingi svorio metimo rodikliai antraštėse atrodo įspūdingai, tačiau atidesnis žvilgsnis atskleidžia tiksliai tai, kas Cagrilintide daro tokį ypatingą.
Pirmasis etapas: kagrilintidas pasirodė esąs galingas monoterapinis peptidas
Vienas iš tyrimų, kuriuos pamatysite cituojamus dažniausiai, buvo 2021 metais paskelbtas 2 fazės klinikinis tyrimas su žmonėmis kuris tyrė, koks veiksmingas yra kagrilintidas, vartojant skirtingas jo dozes, ir į kurį buvo įtraukti dalyviai iš 10 skirtingų pasaulio šalių. Šis tyrimas truko 26 savaites. Pakanka, kad susidarytų labai aiškų vaizdą.1]
Rezultatai buvo toli gražu ne dviprasmiški. Placebo grupės žmonės numetė maždaug du procentus jų pradinio svorio. Esant mažiausiai dozei (pradedant nuo 0,3 mg), maždaug svorio sumažinimas šeši procentai išryškėjo — jau įspūdinga. Esant didesnėms dozėms, pradedant nuo 2,4 mg, dalyviai prarado daugiau nei 10 procentų. Dviženklis skaičius! Šis tyrimas įrodė, kad Ne GLP-1 peptidai galėtų pasiekti tokį patį sėkmės mastą visiškai kitu būdu. Amilino kelias veikia.
Geresni rezultatai kartu: kagrilintidas daugiapeptidiniuose tyrimuose
Kai tik paaiškėjo, kad Kagrilintidas galėtų pasiekti galingų svorio metimo rezultatų, galinčių konkuruoti su semaglutidu, atėjo laikas pereiti prie išsamesnių ir geresnių tyrimų – pamatyti, kas įmanoma, kai kagrilintidas yra derinamas su semaglutidu.
Daugiau nei 600 tyrimų jau buvo atlikti su šiuo kombinuotu gydymu, ir išvados yra visiškai aiškios. Asmenims, kuriems buvo skirta Kagrilintidas + semaglutidas (CagriSema) padeda numesti daugiau svorio nei nutukę pacientai, gydomi bet kuriuo iš jų atskirai. A 15 procentų pradinio kūno svorio sumažinimas yra labai realistiškas, kaip rodo tyrimai ir metaanalizės.3, 4]
Logiška – nutukimas yra viso kūno liga, o nukreipimas į kelis kelius paveikia ją efektyviau.
Pusiausvyros svėrimas su dramatiškais metaboliniais pokyčiais — kagrilintidas diabeto valdyme
Kaip ir kiti revoliuciniai svorio valdymo peptidai, kurie pastaruoju metu tapo tokie populiarūs, Kagrilintidas veiksmingai mažina kūno svorį — bet tai yra daugiafunkcis įrenginys, kuris taip pat prisideda prie geresnė medžiagų apykaitos reguliacija. Kai kurie tyrimai buvo sutelkti į kagrilintidą atskirai, tačiau dabar dauguma jo derina su semaglutidu.
Šie tyrimai rodo, kad Semaglutido ir kagrilintido derinio terapija žymiai pagerina glikemijos kontrolę. Jie taip pat pateikia įrodymų, kad Kagrilintidas geriau mažina HbA1C nei semaglutidas, tačiau deriniai yra dar veiksmingesni.2]
Kagrilintidas turi potencialo pagerinti kardiometabolinius žymenis, tokius kaip cholesterolio kiekis ir C reaktyvusis baltymas, ir todėl, kad žmonės, kuriems tyrimų su žmonėmis metu buvo skiriamas kagrilintidas, nuosekliai patvirtina, kad šis peptidas veiksmingai mažina potraukį maistui ir apetitą apskritai. [5, 6Kaip ir prieš jį buvęs semagliutidas, taiolik – toli gražu ne vien svorio metimo vaistas. Kagrilintidas gali iš naujo nustatyti kai kuriuos metabolinius pokyčius, kuriuos ilgai trunkanti kovą su nutukimu sukelia bėgant laikui.
Saugumas ir šalutinis poveikis
Daugybė iki šiol atliktų tyrimų taip pat, žinoma, nagrinėjo šalutiniai poveikiai, kuriuos nurodo tiriamieji, gydyti kagrilintidu. Tiek daug 2 ir 3 fazės klinikiniai tyrimai su žmonėmis buvo patvirtinti būtent todėl, kad peptidas pasižymi geru saugumo profiliu. Tai nėra be galutinio šalutinio poveikio — pykinimas, retkarčiais vėmimas ir viduriavimas apie visus juos buvo pranešta — tačiau pacientai paprastai apie juos praneša pradėdami gydymą ir pažymi, kad po kurio laiko jie praeitų. Taip pat įdomu tai, kad Vartojantiems kagrilintidą vėmimas pasireiškia daug rečiau nei vartojantiems semaglutidą ir liraglutidą. Tai reiškia, kad pacientai, kurie nutraukė Semaglutido vartojimą dėl šio šalutinio poveikio, turės kita Cagrilintide parinktis.[3]
Darbas su kagrilintidu: kokie yra dažniausi pristatymo būdai?
Turint omenyje iki šiol atlikta tiek daug tyrimų, tyrėjai, kuriantys kagrilintido protokolus, turi milžinišką duomenų kiekį, iš kurio gali semtis žinių – tiek kalbant apie dozavimas ir tiekimas. Kagrilintido vartojimo būdas jau yra labai standartizuotas. Peptidas pristatomas per poodinė injekcija.
Tai yra neaptariama dėl kelių priežasčių. Subkutanis vaistų vartojimas užtikrina 100 procentų biologinį prieinamumą ir užtikrina, kad visa dozė būtų pasisavinta ir paskirstyta po sistemą. Kagrilintidas buvo sukurtas specialiai šiam vartojimo būdui, o lėtas jo išsiskyrimas iš poodinio audinio užtikrina, kad injekcijos pakanka tik kartą per savaitę — pakankamai patogu, kad pacientai galėtų patys išmokti skirtą gydymą ir jo laikytis, nesikreipdami į gydytoją kiekvieną kartą.
Apskaičiuoti kagrilintido dozavimo protokolai, naudojami tyrimuose
Atlikus tiek daug klinikinių tyrimų su žmonėmis, kagrilintidas jau nebekelia paslapčių. Optimalūs dozavimo protokolai svorio metimo tikslais yra visiškai ir tikrai nustatyti.
Tyrimuose dozė didinama pamažu, kad dalyviai turėtų laiko “priprasti” prie gydymo ir būtų galima stebėti jų reakciją – etapais. Daugelis:
- Pradėkite nuo 0,3 mg
- Padidinkite iki 0,6 mg
- Tęsti su 1,2 mg
- Galiausiai pasiekti tikslinę 2,4 mg dozę
Tyrimai gali trukti 26 savaites ar ilgiau.
The biohakingo erdvė taip pat pateikia naudingų anekdotinių pavyzdžių, o čia dirbantys tyrėjai linkę atsargiau dozuoti. Nėra neįprasta skaityti apie protokolus, kurie pradėkite nuo 200–300 mcg (nuo 0,2 iki 0,3 mg), didinkite po 0,1–0,2 mg kas savaitę ir bauskite 0,75 mg. Čia visa esmė ta pradėti nuo mažų dozių ir didinti pamažu. Čia tyrėjai taip pat stebi, kaip modelis reaguoja, ir gali pereiti prie klinikiniuose tyrimuose išbandytos dozės, jei Kagrilintidas pasirodė esąs gerai toleruojamas.
Privalomasis atsisakymas atsakomybės: Šis skyrius skirtas tam, kad geriau suprastumėte, kaip visų sričių tyrėjai dirbo su kagrilintidu. Tai nėra medicininis patarimas ir tai taip pat nėra tyrimo dizaino gairės.
Dažniausiai užduodami klausimai
Semaglutidas daugiausia veikia žarnyno srityje. Jis imituoja GLP-1, kuris praneša smegenims, kad pavalgę esate sotūs, ir ilgiau sulaiko maistą skrandyje. Kagrilintidas yra kasoje gaminamo amilino analogas. Jo pagrindinis poveikis yra labai panašus, tačiau būdas, kuriuo jis pasiekiamas, yra kitoks. Štai kodėl kagrilintidas teikia vilčių – žmonėms, kurie negali vartoti GLP-1 peptidų arba nuo jų numeta svorio, taip pat kaip kombinuota terapija.
Dar ne visai, bet 3 fazės tyrimai sparčiai vyksta, ir klinikinis taikymas, tikėtina, jau ne taip toli.
Kagrilintido pusinės eliminacijos laikas yra nuo šešių iki aštuonių dienų. Tam jis ir buvo sukurtas – ilgai veikiantis, pailginto atpalaidavimo peptidas yra patogus pacientams.
Didžiausia tirta dozė nuosekliai lemia maždaug 10 procentų tiriamųjų pradinio svorio netekimą maždaug per 26 savaites. Kaip viena Cagrilintide ir Semaglutide terapijos dalis, šis rezultatas padidėja iki 15 procentų – ir jam pasiekti prireikia mažiau laiko.
Mokslinės nuorodos ir šaltiniai
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01751-7/abstract[↩][↩]
- https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01163-7/abstract[↩][↩]
- https://journals.lww.com/indjem/fulltext/2024/09000/efficacy_and_safety_of_cagrilintide_alone_and_in.2.aspx[↩][↩]
- https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2502082[↩]
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/j.2040-4603.2020.tb00140.x[↩]
- https://www.mdpi.com/2673-4540/4/3/24[↩]
