Количката е празна 
Повечето пептиди за отслабване са предназначени да променят поведението на мастните клетки – да ги накарат да освобождават енергия или да спрат да я съхраняват – или да потискат апетита. Адипотид е интересно, защото оставя тези модели зад гърба си.
Този изследователски пептидомиметик не се опитва да управлявам мастните клетки. Това води до тяхната смърт.
Брутално? И още как. Обикновено не се замисляте, но бялата мастна тъкан също трябва да бъде хранена. Тя не може да остане жива без голямата, гъста мрежа от кръвоносни съдове, която я снабдява. Изследователите, които са разработили Адипотид, решили да се възползват от тази уязвимост.
Ефективно ли е? Също така да. Адипотидът лишава мастната тъкан от хранителни вещества — така че хората, които наистина биха се възползвали от отслабването, не трябва да се подлагат на глад, за да постигнат целта си.
Интересно ли е? Безкрайно, и това обяснява защо изследванията на този нов пептид (най-значимото проучване е публикувано едва през 2011 г., така че адипотидът е практически новородено) наистина набират скорост в момента.
Кратки и интересни факти за историята на адипотида
Екипът, който разработи Адипотид — ръководен от Д-р Уадих Арап и Д-р Рената Паскуалини — всъщност се опитваха да разработят съединение, което може да оставя раковите тумори без хранителни вещества. Те започнаха с масивна библиотека от вируси, създадени така, че да показват къси пептидни вериги на повърхността си. Тях инжективно въведоха в мишки с тумори — за да могат да видят кои от тях се свързват с кръвоносните им съдове.
Тази работа е фасцинираща (и все още обещаваща линия на изследване), но мазнините и туморите имат много общо. И двете умират без кръвоснабдяване. Не им отне дълго време да осъзнаят, че същата основна идея може да бъде развита в лечение на затлъстяването.
Направиха го. Изследователите създадоха пептидна последователност (CKGGRAKDC, ако ви е любопитно) че залепва се само за два протеина в кръвоносните съдове, които снабдяват бялата мастна тъкан — Прохибитин и Анексин А2. Сега щеше да е нужен само още един компонент, за да започне пептидът да работи. Убиваща клетки последователност. KLAKLAK.
Те работят прекрасно като екип — първата част доставя втората на местата, където тя може да унищожи мазнините, като нарежда на бялата мастна тъкан да задейства верига за самоунищожение. Без кислород, без хранителни вещества, тази мазнина умира. Други процеси се задействат, за да я изчистят.
Най-известното проучване, публикувано в Science Translational Medicine, беше голям успех. Затлъстели маймуни са загубили 11 процента от първоначалното си телесно тегло. За по-малко от месец. Адипотид е съвсем нов начин за унищожаване на мазнините (в най-буквалния смисъл). Неговият потенциал е доказан – и неговото развитие отваря вратата и за всякакви нови пептиди с подобни способности за насочване.
Изследванията с адипотид доказаха, че той може да "изгори с глад" мастните клетки — и какви други приложения откриха учените?
Ако познавате пептидите, знаете също, че много от тях са многозадачни и влияят на биологичните процеси почти навсякъде в тялото — понякога с толкова разнообразни изследователски приложения, че може да ви зазвеи главата. Адипотидът не е такъв. Той е пептид с една единствена цел. Това не е недостатък. Създаден е по този начин. Изследователите са го проектирали да прави едно нещо (да унищожава бялата мастна тъкан) и това едно нещо е всичко, което прави.
Не позволявайте на този едноцелеви механизъм да ви заблуди, че всички изследвания на Адипотид стигат до едно и също заключение — или че ако сте прочели едно проучване, вече знаете какво ще каже и всяка друга научна статия. Това не е съвсем вярно.
Ранна работа и концепт доказателство — Адипотид в проучвания с гризачи
Първите ин виво изследвания, проведени при гризачи, дадоха резултати, които бяха направо революционни. Затлъстелите мишки, третирани с Адипотид, успешно отслабнаха — и определянето на резултатите като “хич не зле” би било подценяване. Само за четири седмици те успяха да свалят общо 30 процента от първоначалното си телесно тегло. [1]
Мишките и плъховете имат генетичен код, достатъчно сходен с този на хората, за да ги правят целесъобразни изследователски обекти, но те не са толкова сходни, че всичко, което работи при тях, да работи и при хората. Това ранно изследване не до доказа, че адипотидът също ще накара хората да отслабнат, тъй като гризачите реагират съвсем различно на някои пептиди.
Тези проучвания потвърдиха едно важно нещо. Адипотидът действаше според очакванията. Пептидът се насочва избирателно към протеина Прохибитин върху кръвоносните съдове, които снабдяват бялата мазнина. Той предизвиква програмирана клетъчна смърт и нарежда на мазнините да се споминат — и Адипотидът прави това, без да уврежда други съдови мрежи.2]
Адипотидът действа и при резус макаци
След като постигнаха този резултат, изследователите искаха да проучат дали Адипотид може да постигне също толкова впечатляващи резултати, когато се прилага на примати. Те избраха макаци резус, защото те са много сходни с хората в физиологично отношение – леченията, които действат при тях, обикновено действат и при хората.3, 4]
Вече споменахме накратко резултатите. Природно затлъстелите маймуни от вида резус са загубили 11 процента от първоначалното си телесно тегло при приема на Adipotide. Този резултат не се е забавил. Той е постигнат само за четири седмици.
Тук три неща наиונ имат значение. Първо, отслабването обикновено отнема много повече време от това. Ако погледнете някои от GLP-1 пептидите, които в момента се изследват за отслабване, ще видите, че те са много ефективни – често дори повече от Адипотид. Ще видите също, че те изискват доза търпение. Резултатите от загубата на тегло отнемат повече време, за да станат видими.
Второ, проучването с макаки резус доказа, че Адипотидът унищожава изключително бялата мастна тъкан. Мускулите също съдържат мазнини (“интрамускулни мазнини”) и хората, които отслабват чрез диети, понякога плащат цената с загуба на мускулна маса. Това не се случва с Адипотид. Този пептид осигурява чист, целенасочен начин за улесняване на загубата на тегло. Такъв, който запазва трудно спечелените мускули.
Трето, маймуните бяха избрани, защото те имаха “клинично изобилни коремни мазнини.” Този вид мазнини е особено опасен, тъй като е свързан с масивен риск от сърдечносъдови заболявания, метаболитно разстройство и диабет тип 2. До края на проучването субектите са имали нормални, здравословни обиколки на талията – което поражда надежди, че Адипотид може да се използва за намаляване на риска от диабет тип 2 и сърдечни заболявания.
Изследването продължи с други видове маймуни — и всяко проучване показа, че Адипотидът успешно лишава мазнините от хранителни вещества.
Адипотид и потенциалът за подобряване на метаболитните маркери и намаляване на риска от диабет тип 2
Затлъстяването неслучайно е наречено глобална епидемия. То влошава здравословните резултати в различните биологични системи, започвайки с риска от инсулт и инфаркт и стигайки чак до остеоартрита. Захарният диабет тип 2 обаче е един от най-големите рискове.
Не е изненадващо тогава, че изследователите имаха желание да разберат дали Адипотид оказва някакво влияние върху инсулиновата резистентност. Тестовете за глюкозен толерантност, които те правеха на всеки етап от проучването показа, че е така. На инсулинорезистентните субекти бяха нужни по-малко инсулин, за да реагират на теста с глюкоза след Adipotide, отколкото преди.
Най-вълнуващата част? Литературните данни вече показват, че премахването на висцералната мазнина, която е причинител на метаболитното възпаление, прави възможно метаболитното нулиране, което се справя с една от основните причини за диабет тип 2.
Пълен кръг: Адипотид в изследванията на рака
Помните ли? Изследователите, които разработват адипотид, не започват с отслабването. Първоначално те са искали да създадат пептид, който да лиши туморите от кръвоснабдяване. Едва след като осъзнават потенциала за отслабване, те променят посоката и започват изследвания на съединения за лечение на затлъстяването.
Тази история за произхода е трудно да бъде избегната и други изследователи неизбежно щяха да подемат тази нишка отново. Предклиничните изследвания с модели на рак на простатата са показали, че Адипотидът може да забави растежа на някои ракови клетки, така че пептидът може да има роля в областта на онкологията.5]
По-вълнуващ (поради по-широките си приложения) обаче е общият механизъм. Adipotide доказа, че съдовото насочване е възможно – пептидите могат да бъдат проектирани така, че да оставят без кръснабдяване само определени видове кръвоносни съдове, докато други остават напълно засегнати.
Тези данни са ценни. Те правят възможни изследванията на нови пептиди за унищожаване на рак. Новите лечения на затлъстяването са важни сами по себе си, но със сигурност би било интересно, ако Адипотид затвори кръга и вдъхнови нови убийци на кръвоносни съдове, които лишават туморите от храна.6]
Как проучванията с адипотид са въвеждали пептида?
Адипотидът има една основна задача – той е създаден да проникне в кръвта, да издирва кръвоносните съдове, които поддържат бялата мазнина хранена, и да достави своята “бойна глава”. Изследователите внимателно са избрали пътя на доставка, използван в повечето изследвания на адипотида, за да направят това възможно.
Някои хора ще бъдат изненадани да чуят, че повечето изследвания (сред които проучванията върху гризачи и примати, които цитирахме по-рано) разчитат на интраперитонеална инжекция. ИП инжекцията вкарва пептида направо в областта около коремните органи.
Това работи поради няколко различни причини. Първо, перитонеумът е голям и наситен с кръвоносни съдове. Инжектирането на адипотид там дава на пептида най-добри шансове да достигне своята цел. Второ, налице е фактът, че интраперитонеалните инжекции са лесни и бързи за прилагане — нещо много важно за мащабни проучвания с гризачи.
Някои изследователи обаче са експериментирали с подкожно и интрамускулно въвеждане също така. Скоростта, с която Адипотид се абсорбира там, е малко по-бавна, но подкожните инжекции все пак имат предвидим системен ефект. Повечето изследователи ги смятат за по-приложими към клинични изпитвания при хора.
Какви са изследваните протоколи за дозиране на адипотид ин витро и в други модели?
Намирането на най-добрия протокол за дозиране винаги е въпрос на баланс. Изследователите се опитват да намерят дозата, която е най-ефективна, като същевременно поддържат страничните ефекти до минимум.
Изпитването, което помогна на затлъстели макаки резус да загубят 11 процента от телесното си тегло в рамките на 28 дни, използва днешна доза от 0,5 mg на килограм. Същият дозов протокол вдъхнови по-нататъшни изследвания върху примати. Някои проучвания обаче използват по-високи или по-ниски дози. Ако възнамерявате да прегледате литературата, ще се сблъскате с дози от 0,5 mg чак до 3 mg на kg телесно тегло.
Общата продължителност на изследването също има значение. Ежедневният прием е стандартен в изследванията с Адипотид, но съединението е известно и с това, че оказва известно натоварване върху бъбреците. Тъй като Адипотид предизвиква много бързо загуба на тегло, като продължителността на проучванията от около четири седмици е много често срещана. След като този период приключи, на субектите се дава почивка от четири до осем седмици, преди евентуално да започнат нов кръг.
Най-честите протоколи за дозиране за дълголетие и “бро-наука” в Reddit обсъждат:
- ~0,5 mg на ден за първата седмица.
- Следващата седмица, увеличаването му до 1 mg на ден и поддържането му в това състояние за около 3-4 седмици (малки увеличения всяка седмица също са добре дошли в зависимост от нуждите на участниците в проучването).
- *имайте предвид, че това е анекдотично, истории от Reddit, а не медицински съвет или насърчение.
Изследователите следят как моделът реагира на съединението много внимателно, като правят кръвни изследвания — не само преди и след проучването, но и на определени интервали по време на него.
Често задавани въпроси
Добър въпрос. Щом разберете, че адипотидът открива кръвоносните съдове, които поддържат мазнините живи, и ги унищожава, е съвсем логично да се запитате какво се случва след това. Бялата мазнина, лишена от хранителни вещества, навлиза в състояние на програмирана клетъчна смърт — в който момент имунната система я разпознава като отпадък и започва да я разчиства.
Където пептидите, които намаляват апетита и желанието за храна, спират преяждането, Адипотид влиза в битка със съществуващите мазнини. Това е различен механизъм за отслабване и той може да бъде по-ефективен в случаи, когато субектите имат локализирани прекомерни мастни депа и когато промяната на хранителните навици не е възможна. Още по-важно е, че унищожаването на съществуващите мазнини също има потенциала да бъде от решаващо значение в случаи, когато затлъстяването е източник на остра метаболитна спешност. Адипотид би могъл да служи като първа помощ — защото работи бързо.
Наблюдаемият ефект на адипотида върху бъбреците е основната причина за ограничаване на дозите в проучванията. Изследванията показват, че дехидратацията е постоянен страничен ефект. Тези ефекти се обратими след края на проучването и са една от причините изследванията на адипотида обикновено да са по-кратки.
Абсолютно. Адипотидът доказа съдовото насочване като жизнеспособна стратегия и изследователите активно работят върху намирането на нови “молекулярни пощенски кодове”, които да се насочват към рецепторите на различни видове кръвоносни съдове. Освен туморите, те включват артритни стави.7]
Нто е по-лошо, нито е по-добро. Работи по различен начин. GLP-1 рецепторните агонисти се насочват към апетита, инсулиновата сигнализация и чревните хормони.
Адипотидът е насочен специално към мастните клетки. Той е много ефективен. Но е по-малко проучен в сравнение с GLP-1, GIP и GCG. И е доказано, че поставя допълнително натоварване върху бъбреците. Така че хората с бъбречни проблеми вероятно би трябвало да обмислят GLP-1 като по-добър вариант.
Научни справки и източници
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3666164/[↩]
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15133506/[↩]
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20103704/[↩]
- https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.3002621[↩]
- https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.29344[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978117303030[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128225462250016[↩]
