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AOD9604 è l'abbreviazione di “Anti-Obesity Drug 9604”. Si direbbe che il nome dica già tutto. Ma non è così.
La domanda che ha dato il via alla ricerca che ha poi portato alla creazione di AOD9604 era abbastanza semplice. E se potessimo prendere la massiccia molecola dell'ormone della crescita e isolare solo la parte responsabile dei suoi segnali di brucia-grassi?
Il percorso per arrivarci è stato molto più difficile, ma un team di Metabolic Pharmaceuticals fatto. L'AOD9604 sono gli ultimi 15 amminoacidi della catena del GH — tutte le parti che attivano la combustione dei grassi e impediscono la formazione di nuovo grasso, e nessuna delle parti che aumentano la sensibilità all'insulina.
Tuttavia, l'AOD9604 non era il puro bruciagrassi che gli scienziati avevano voluto creare. Man mano che gli studi — tra cui un ampio studio clinico di fase II sull'uomo — progredivano, è apparso chiaro che l'AOD9604 possedeva anche una sorprendente capacità di riparazione dei tessuti. La scoperta che l'AOD9604 accelerava la guarigione della cartilagine (di solito lento come la melassa) lo fece uscire per sempre dalla scatola dei “peptidi a scopo unico”.
Da allora, altri peptidi per la gestione dell'obesità si sono aggiunti alla lista delle opzioni. Alcuni di essi sono molto più efficaci nell'indurre una perdita di peso drastica rispetto all'AOD9604, ma ciò non fa guadagnare in alcun modo a questo peptide un posto nel cestino. Se i peptidi avessero uno slogan, sappiamo esattamente quale sarebbe. “Aspettati l'inaspettato.” L'AOD9604 è nato come bruciagrassi (ed è ancora utilizzato per studiare la lipolisi; ne parleremo più avanti), ma è diventato ancora più interessante nei campi della gestione del dolore e della medicina rigenerativa.
Una breve e interessante storia dell'AOD9604
Professore Frank Ng e il suo team presso Università di Monash erano ambiziosi — e un po' in anticipo sui tempi. Volevano creare un peptide mirato con il potenziale di diventare il Santo Graal della perdita di peso.
Non è successo per caso. Loro ha iniziato decostruendo un colosso di 191 amminoacidi. L'ormone della crescita umano in persona. Siamo sicuri che non ogni parte di quella ricerca sia stata entusiasmante come sembra, ma hanno fatto una scoperta rivoluzionaria quando hanno scoperto che gli aminoacidi 176-191 erano quelli con tutte le promesse metaboliche. Avevano trovato l“”interruttore di accensione” per la combustione dei grassi.
Con metà della battaglia vinta, dovettero estendere la sua emivita. La sostituzione della tirosina fu la modifica che stabilizzò il frammento e quella che gli conferì il potenziale di ricerca. Battezzarono il loro peptide Anti-Obesity Drug 9604, pieni della speranza che il nuovo composto facesse esattamente ciò per cui era stato creato.
Una serie di studi preliminari — culminati in una sperimentazione di Fase IIb — si è concentrata sui suoi effetti di perdita di peso. I risultati sono stati positivi e gli studi hanno anche stabilito che la maggior parte dei soggetti ha tollerato molto bene l'AOD9606. Era sicuro, ma l'effetto di perdita di peso non era abbastanza forte da trasformare l'AOD9604 nel “farmaco miracoloso” che il team che lo aveva sviluppato stava cercando.1]
Quindi, la fine della storia?
Assolutamente no.
Quei ricercatori che avevano fatto davvero attenzione notarono qualcosa di strano nei loro modelli. Evidenza di riparazione della cartilagine. L'AOD9604 induce la lipolisi (brucia i grassi, ma in modo più mirato rispetto ad altri peptidi per la perdita di grasso), ma è anche un agente riparatore. La ricerca non si è fermata. Si è ampliata.
Quindi, come funziona esattamente l'AOD9604?
Tra poco daremo un'occhiata ad alcuni dei risultati più interessanti finora, ma quei risultati sono più interessanti quando sai cos'è l'AOD9604 fa.
Primo, questo frammento di GH stabilizzato comunica con le cellule adipose praticamente nello stesso modo in cui fa l'ormone della crescita naturale che circola ovunque nei corpi. Lo fa con molta precisione, in modo da poter inviare il messaggio di bruciare i grassi e smettere di produrne altri. L'AOD9604 invia questi segnali senza causare picchi nei livelli di zucchero nel sangue o alterare la resistenza all'insulina, ed è proprio questo che lo rende più sicuro rispetto al GH stesso.
Poi (questa è la parte che i ricercatori non avevano previsto), l'AOD9604 stimola anche la produzione di condrociti e spinge queste cellule costruttrici di cartilagine a produrre più collagene — mentre invio di segnali antinfiammatori. Ecco perché si è guadagnato la reputazione di guaritore.
L'AOD9604 isola due benefici di un significativo aumento dell'ormone della crescita e riesce a farlo senza incorrere nelle complicazioni che la sua massiccia molecola madre può comportare. “Fico” non basta a definirlo, e non sorprende che ricercatori di vari settori si siano messi in fila per studiarlo.
Attuali applicazioni della ricerca nella vita reale per l'AOD9604 (e cosa potrebbe riservare il futuro)?
Abbiamo già rovinato per bene il colpo di scena. L'AOD9604 è stato sviluppato come composto per la perdita di peso, ma è presto diventato anche un guaritore. La ricerca sul pieno potenziale di questo entusiasmante peptide è iniziata negli anni ‘90 e non si è mai fermata da allora.
AOD9604 per l'obesità e la rimozione mirata del grasso
La direzione di ricerca che ha aperto la porta a tutte le altre. Gli studi, e ne troverete molti, hanno confermato che l'AOD9604 combatte il grasso su due fronti. Innanzitutto, stimola la lipolisi. Ordina alle cellule adipose di rendersi disponibili per l'energia, in modo che scompaiano. Quindi, blocca il processo opposto. L'AOD9604 agisce sul recettore beta-3 adrenergico e sui siti recettoriali delle cellule adipose per bloccare la creazione di nuovo grasso. Gli studi clinici sull'uomo hanno raggiunto la fase IIb.2, 3I partecipanti in cinque centri in Australia sono stati in grado di perdere quantità significative di peso e l'AOD9604 ha un eccellente profilo di sicurezza.4]
Il motivo per cui non se ne sente parlare molto di più? I risultati non sono stati così drammatici come con i più recenti peptidi GLP-1 (come Semaglutide, Tirzepatide, ecc.), e la scienza si è quindi concentrata su di essi. Ciò non significa che i ricercatori metabolici non abbiano alcun uso per questo composto. È estremamente pulito (AOD9604 rimodella i depositi di grasso senza interferire con l'insulina o il glucosio) ed è ancora di interesse per i ricercatori in campi in cui la perdita di grasso mirata è più importante della massima perdita di peso (non tutti coloro che traggono beneficio dalla lipolisi hanno bisogno di perdere dal 10 al 20 percento del peso corporeo iniziale). Il fatto che l'AOD9604 blocchi la lipogenesi lo rende anche un possibile candidato per la ricerca sul mantenimento del peso. C'è di più, tuttavia, e la ricerca su quel “di più” sta prendendo slancio proprio ora.
Ricerca sull'osteoartrite e la riparazione della cartilagine: L'inaspettato
È ancora presto per questo specifico settore di ricerca, ma i modelli di osteoartrite hanno dimostrato che l'AOD9604 ha due effetti molto interessanti sulla salute delle articolazioni. Fa proliferare i condrociti, le cellule che costruisce la cartilagine. Stimola inoltre una maggiore produzione di collagene di tipo II, il tipo di collagene che dà struttura alla cartilagine.5, 6]
Questo è entusiasmante, perché significa che l'AOD9604 crea un “ambiente di guarigione”, ovvero un luogo in cui le superfici danneggiate possono ripararsi più facilmente. La speranza è che l'AOD9604 possa rallentare il decorso dell'osteoartrite (una malattia progressiva) e ridurne il dolore associato. Questo peptide potrebbe persino rivelarsi un farmaco modificante la malattia per l'osteoartrite, ovvero il tipo di composto che i ricercatori di reumatologia sognano da tempo perché aiuta ad affrontare le cause alla radice anziché limitarsi a ridurre i sintomi.7] Tenete d'occhio questo spazio, perché potreste benissimo vedere l'AOD9604 sviluppato come peptide iniettato direttamente nelle articolazioni per rallentare i danni e accelerare la guarigione.
Ma AOD9604 ha anche potenziali benefici cardiovascolari
Questo è vero per la maggior parte dei composti con effetti comprovati sulla perdita di peso, e la maggior parte dell'effetto è indiretta. Curare con successo il sovrappeso o l'obesità e i profili lipidici migliorano. Ma l'AOD9604 potrebbe promuovere la salute del cuore in modo più diretto. Due cose dovrebbero catturare la vostra attenzione. L'AOD9604 promuove la combustione dei grassi, ma ha anche dimostrato effetti antinfiammatori. Ancora più interessante qui è l'azione di blocco che l'AOD9604 ha dimostrato: limita l'assorbimento di energia.8]
Cosa c'è dopo?
Sulla base degli effetti noti dell'AOD9604 e dei settori della medicina che necessitano urgentemente di nuovi trattamenti? Sospettiamo che l'AOD9604 continuerà a essere studiato nell'ambito della gestione del peso. I protocolli di ricerca multi-peptide che combinano l'AOD9604 con un agonista del GLP-1 potrebbero portare a risultati che nessuno dei due peptidi è in grado di ottenere da solo.
Nei campi della medicina dello sport e della reumatologia, i benefici di guarigione della cartilagine dell'AOD9604 potrebbero essere abbinati a un guaritore completo come il BPC-157 o il TB-500 per osservare se esistono simili effetti combinati. Oltre a ciò? Il potenziale anti-invecchiamento sta già attirando un reale interesse. La perdita muscolare e l'aumento di grasso con l'età sono comuni. Ma forse non inevitabili. La ricerca sull'AOD9604 come composto in grado di migliorare la salute metabolica e rallentare la perdita muscolare legata all'età è solo logica.
Come hanno somministrato il peptide gli studi sull'AOD9604?
Per assicurarsi che l'AOD9604 possa raggiungere i tessuti mirati nella ricerca – depositi di grasso e articolazioni, ad esempio – è importante garantire che il peptide possa circolare liberamente. Il metodo di somministrazione che rende ciò possibile è la somministrazione sottocutanea o intramuscolare.
Gli studi usano l'iniezione sottocutanea e i ricercatori non hanno cercato di sviluppare compresse orali o spray nasali, perché è ciò che lo rende biodisponibile. L'AOD9604 orale verrebbe distrutto immediatamente dagli acidi gastrici. La somministrazione intranasale è praticabile per i composti che devono agire principalmente nel cervello, ma non per quelli sistemici come l'AOD9604.
In che modo i ricercatori determinano i protocolli di dosaggio per l'AOD9604?
Il dosaggio che consente al meglio ai ricercatori di studiare come il composto reagisce in relazione ai loro obiettivi dipende da quali siano tali obiettivi. La ricerca di Fase II che ha studiato l'AOD9604 come trattamento per l'obesità ha utilizzato dosi di 1 mg, una volta al giorno, per 12 settimane o più. Quella dose è stata giudicata sicura ed estremamente efficace, esattamente il tipo di equilibrio che i ricercatori stavano cercando.
I disegni di studio che investigano come l'AOD9604 influenza la salute delle articolazioni (osteoartrite e oltre) possono utilizzare dosaggi molto simili, poiché questo 1 mg sembra essere sufficiente anche per innescare i meccanismi di guarigione. Laddove vengono utilizzati modelli animali, la dose umana viene tradotta in base al peso corporeo del soggetto. È possibile che studi futuri sperimentino dosi di AOD9604 più elevate per vedere se queste migliorano ulteriormente anche gli effetti rigenerativi.
Dosi ricercate dagli appassionati di longevità e biohacking:
- Coloro che non avevano particolari necessità di guarigione o di riduzione dell'obesità – la maggior parte inizia con circa 0,3 mg al giorno per 1-3 mesi.
- Alcune esperienze aneddotiche che richiedevano maggiori effetti dei peptidi ho sperimentato con circa 0,5-1 mg al giorno per lo stesso periodo di 1-3 mesi.
AOD9604 — Il peptide brucia grassi che si è rivelato fare di più
Effetti sistemici + profilo di sicurezza pulito = infinito potenziale di ricerca. Questa è la cosa più entusiasmante dell'AOD9604. Gli studi clinici sull'uomo hanno dimostrato che l'AOD9604 fa esattamente ciò per cui è stato creato. Brucia i grassi e impedisce che si riformino bloccando la lipogenesi e, sebbene non sia potente quanto i peptidi GLP-1 più recenti, la sua azione mirata presenta chiare applicazioni.
Il focus attuale, tuttavia, si trova altrove. Nel campo dell'ortopedia rigenerativa. Da un santo graal (la perdita di peso) a un altro (il trattamento dell'osteoartrite che modifica la malattia), l'AOD9604 ha già fatto molto parlare di sé. I ricercatori che ne vedono il potenziale hanno un solo compito: continuare a far arrivare le scoperte.
Domande frequenti
I ricercatori devono prima porsi un'altra domanda. Quali risultati stanno cercando di osservare? I risultati di perdita di peso monitorati dal grande studio clinico hanno richiesto da otto a dodici settimane per diventare evidenti. La guarigione della cartilagine richiede molto più tempo: è lenta senza alcun “aiuto extra dai peptidi” e, anche con composti curativi, la tempistica sarebbe di mesi anziché di settimane. Breve risposta? Il punto di arrivo di uno studio decide quando inizia il conto alla rovescia “possiamo già vedere qualcosa?”.
Sì. Questa è una best practice non negoziabile. Le aziende di ricerca scientifica che forniscono peptidi per studi forniscono AOD9604 come polvere liofilizzata. Questa deve essere conservata in frigorifero a lungo termine. Una volta preparata per la ricerca, operazione che si effettua ricostituendo la polvere con acqua batteriostatica, il composto deve essere refrigerato in ogni momento affinché rimanga stabile per esperimenti a dosi multiple. L'AOD9604 si degrada a temperatura ambiente, quindi questo è un aspetto molto importante per seguire i protocolli di laboratorio.
È un settore davvero entusiasmante! Il grande obiettivo in questo momento è la riparazione della cartilagine. Gli atleti seri sottopongono le loro articolazioni a uno stress notevole, e l'osteoartrite è il grande rischio a lungo termine che ne consegue. L'AOD9604 potrebbe, in teoria, aiutarli a mantenere una migliore salute articolare e a prevenire il dolore legato al sovraccarico. La ricerca può anche esaminare l'AOD9604 per il recupero da quel tipo di microlesioni che diventano inevitabili con l'allenamento intenso.
Gli studi hanno confermato che l'AOD9604 brucia i grassi (o, più scientificamente, induce la lipolisi). Invia inoltre un segnale affinché il corpo non crei ulteriori depositi di grasso, rappresentando quindi un meccanismo anti-grasso su due fronti.
Riferimenti scientifici e fonti
- https://www.researchgate.net/profile/Jason-Halford/publication/7154334_Obesity_drugs_in_clinical_development/links/09e4150694f5675e10000000/Obesity-drugs-in-clinical-development.pdf[↩]
- https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/14728214.10.3.643[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1740677304000415[↩]
- https://www.researchgate.net/profile/Antigone-Kouris-Blazos/publication/51376578_Health_economics_of_weight_management_Evidence_and_cost/links/59f6e243458515547c2327d9/Health-economics-of-weight-management-Evidence-and-cost.pdf[↩]
- https://imtj.gmu.ac.ir/browse.php?a_id=3621&sid=1&slc_lang=en&html=1[↩]
- https://utoronto.scholaris.ca/items/1ab5818e-ccf6-4a4b-a7cf-c4e0a75f186e[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661808001047[↩]
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/obr.12163[↩]
