Winkelmand is leeg 
De zon is de klassieke “frenemy”. Zonder haar zou de aarde een koud, levenloos planeet zijn — maar hoewel deze nederige G-type hoofdreeksster direct verantwoordelijk is voor het mogelijk maken van alles wat iemand ooit heeft gewaardeerd, doodt ze ook.
Ongeveer 1,5 miljoen mensen neerstreken in spreekkamers om het beangstigende nieuws te horen dat ze hebben huidkanker elk jaar. Meer dan 100.000 van hen zullen uiteindelijk bezwijken aan die diagnose. De oorzaak? In meer dan 90 procent van de gevallen is dat de zon. Om precies te zijn: overmatige blootstelling aan de gevaarlijke UV-stralen.
Onderzoekers hebben gecreëerd Melanotan-2 om dat te repareren. Onderzoek naar het creëren van een verbinding met het vermogen om pigmentvorming te stimuleren begon in de jaren tachtig aan de Universiteit van Arizona. Onderzoekers wilden een bruining opwekken, maar dan zonder de zon. Zonder UV-blootstelling. De droom? Om mensen met een lichte huid en een enorm verhoogd risico op huidkanker een schild te geven om hen veilig te houden. En om mensen weg te krijgen bij de zonnebanken die destijds zo populair waren.
Melanotan 2 — het synthetische antwoord op α-MSH — leidt echter een beetje een dubbelleven. Deze melanocortine-agonist doet wat het team dat hem ontdekte hoopte dat hij zou doen. Het creëert een diepe, mooie, zonloze bruining. Maar het heeft ook andere effecten. Dingen die het team dat het heeft gemaakt nooit had verwacht.
Melanotan 2 vermindert de eetlust; het biedt mensen die lijken te stoppen met eten een “uitweg”. Nog vreemziger, vanuit onderzoeksperspectief, is dat het peptide het libido en het seksuele verlangen weer aanwakkert. (Onderzoekers kwamen hierachter toen deelnemers aan het onderzoek naar hen toe kwamen met opmerkingen als: “Weet je wat? Ik heb weliswaar een bruine kleur, maar ik blijf ook last hebben van deze erecties.”)
Het is een van de meest interessante onderzoekspeptides van dit moment en zeker de moeite waard om meer over te lezen. Nieuwsgierig? Natuurlijk ben je dat! Deze duik in de diepte zal je dorst naar kennis lessen.
Een korte en boeiende geschiedenis van het Melanotan 2-peptide
Je kent het “waarom” achter Melanotan 2 al. Hoe zit het met het “hoe”?”
Het team dat het ontdekte — onder leiding van farmacoloog Dr. Victor Hruby en endocrinoloog Dr. Mac Hadley — begon met het natuurlijke peptide alfa-melanocyt-stimulerend hormoon. Dat bindt zich in de natuur al aan melanocortinereceptoren om bruining te stimuleren en kleur toe te voegen aan haar en ogen, maar de natuurlijke versie wordt binnen enkele minuten afgebroken. Niet erg handig als je er een therapeutisch middel van probeert te maken.
Het team moest dat veranderen om $\alpha$-MSH levensvatbaar te maken. Als eerste kwam Melanotan 1, dat al een langere halfwaardetijd had. Toen kwam Melanotan 2 — kleiner, sterker en nog stabieler. Er is nog een verschil. Melanotan 1 is specifiek. Het werkt op de MC1R-receptor in de huid. Melanotan 2 grijpt ook in op de MC3R- en MC4R-receptoren.1]
Die brede werking is de reden waarom de eerste studies ontdekten dat het peptide ook andere (en vrij onverwachte!) effecten had. Naast het stimuleren van een bruine kleur, verhoogt Melanocortin ook de seksuele opwinding. Bovendien vermindert het de eetlust en helpt het vet te verbranden. Die effecten waren te interessant om te negeren. Ze leidden tot nader onderzoek — en de latere creatie van een ander peptide dat nu Bremelanotide wordt genoemd. (Maar dat is een ander verhaal voor een andere pagina.)
Naar welke toepassingen is tot nu toe gekeken bij Melanotan-2-onderzoek (en wat zou de volgende stap kunnen zijn)?
“Doos van Pandora” + “onderzoeksmogelijkheden?” Zeker weten! De brede receptoractiviteit die Melanotan 2 vertoont (vooral in vergelijking met Melanotan 1, dat veel selectiever is) zette onderzoekers er al snel toe aan om te onderzoeken wat de andere potentiële toepassingen zijn. Een peptide dat zijn leven begon als een project voor zonloos bruinen, wekte al snel de interesse van onderzoekers die ook keken naar metabolisme en seksuele functie en tevredenheid.
Er zijn door de jaren heen veel onderzoeken naar Melanotan 2 gedaan, maar deze? Dit zijn enkele van de meest interessante — vooral als je je afvraagt welke richtingen toekomstig onderzoek zou kunnen opgaan.
Onderzoek naar Melanotan 2 naar zonloos bruinen en fotoprotectie
Elke studie die ooit is uitgevoerd naar de effecten van Melanotan 2 bevestigt dat het slaagt in waarvoor het is ontworpen. Melanotan 2 induceert een diepe, langdurige bruining — en er is niet veel van het peptide voor nodig om dat effect te bereiken. Lage doses, om de dag toegediend, klaren de klus.2]
Melanotan 2 is gecreëerd om het risico op huidkanker te verminderen (bij mensen met een lichte huid, maar ook bij mensen die in zonnige gebieden wonen), om allerlei redenen willen mensen overal een bruine huid. Als je iets weet over het peptide, ben je vast al bekend met de populariteit ervan onder bodybuilders (die het gebruiken ter voorbereiding op wedstrijden) en anderen die een zonloze bruine kleur willen. Studies hebben de verbinding echter ook onderzocht om serieuzere medische redenen. Deze omvatten de behandeling van fotosensitiviteitsstoornissen, waarbij blootstelling aan de zon extreme pijn kan veroorzaken.3]
De metabole impact van Melanotan 2 — Inclusief eetlustremming
Dit aanvankelijk onverwachte effect heeft in werkelijkheid een eenvoudige oorzaak. Melanotan 2 activeert de MC4R-receptoren. Die zijn aanwezig in de hypothalamus, die betrokken is bij homeostase — waarvan de stofwisselingsregulatie er één deel van is.
Vroege onderzoeken naar Melanotan 2 richtten zich bijna uitsluitend op de bruiningseffecten ervan, maar later onderzoek met muismodellen dat in de jaren 2020 werd uitgevoerd, is begonnen te kijken naar de resultaten van het peptide op het gebied van eetlustremming. Muizen die Melanotan 2 kregen toegediend, eten minder — en wanneer ze voldoende calorieën binnen hebben, gaan ze niet langer wanhopig op zoek naar voedsel.4] Zou het hetzelfde kunnen doen voor mensen? Tot nu toe zijn er geen klinische trials gematerialiseerd, maar het zou buitengewoon interessant zijn om daarachter te komen.
Ondertussen is hier nog een waardevolle vondst. Muizen die Melanotan 2 kregen, hebben bovendien een betere insulinegevoeligheid — en gezondere bloedsuikerspiegels. Dat? Dat demonstreert een metabool effect dat dieper gaat dan het stillen van de eetlust. Behoorlijk opwindend!5]
Libido, Seksuele Functie en de Weg naar Bremelanotide
Dit is het effect waar iedereen enthousiast van wordt — op theoretisch niveau uiteraard, maar ook fysiek (als je toevallig een man zou zijn die deelnam aan een vroeg Melanotan 2-onderzoek). Tachtig procent van de met Melanotan 2 behandelde mannen kreeg “klinisch waarneembare” en schijnbaar spontane erecties. Geen stimulatie vereist. De gemiddelde duur? Een totale duur van 38 minuten. [6]
Die verrassende ontdekking leidde tot een hele reeks aan nader onderzoek — wat leidde uiteindelijk tot de ontwikkeling van Bremelanotide (PT-141), een nieuw peptide dat inmiddels door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van de hypoactieve seksuele verlangensstoornis bij vrouwen. [7] Dat heeft de mogelijkheden vergroot, maar het heeft Melanotan II nooit van de baan geschorst als een interessante onderzoeksverbinding.
Een peptide dat een zonloze bruine kleur creëert, maar ook de eetlust remt en vergroot het seksuele verlangen? Laten we zeggen dat het om uiteenlopende redenen een duidelijke aantrekkingskracht heeft. Het is geen verrassing dat sommigen het in de wandeling het Barbie-peptide noemen – hoewel “Ken” misschien passender zou zijn. Melanotan 2 wordt nog steeds alleen in onderzoek gebruikt. Er zijn geen klinische toepassingen goedgekeurd. Maar als dat wel zo zou zijn, zouden velen ernaar haasten om het te proberen.
Waar kan Melanotan 2-onderzoek naartoe gaan?
Goede vraag. Al het PT-141-onderzoek is een direct vervolg op het Melanotan 2-onderzoek — simpelweg omdat Melanotan 2 direct aanleiding gaf tot de creatie ervan. Daar is op dit moment veel van gaande. Melanotan 2 zelf heeft overigens nog een relatief onontgonnen potentieel.
Daaronder? Sommige onderzoeken suggereren dat melanocortinagonisten (en Melanotan 2 is er daar één van) ontstekingsremmend werken. Dat zou het peptide op de kaart kunnen zetten voor artritisstudies en onderzoek naar andere chronische ontstekingsziekten.8]
Er is nog meer. Onderzoek heeft aangetoond dat MC4R-receptoren een rol spelen bij de ontwikkeling en expressie van stress, angst en depressie.9Misschien dat toekomstig Melanotan 2-onderzoek kan uitzoeken of het peptide het vermogen heeft om de stemming en de mentale gezondheid te verbeteren in knaagdiermodellen? Of dat het activeren van MC4R enige toepassing heeft in de geneeskunde voor verslavingsherstel?
Dat zijn gedurfde vragen voor ambitieuze onderzoekers. Ze moeten nog steeds worden beantwoord. Ze tonen absoluut aan dat Melanotan 2 echter iets meer is dan een eenvoudig bruiningsmiddel — hoewel dat op zich ook al erg interessant is.
Hoe hebben onderzoeken met Melanotan II het peptide toegediend?
Dat is nog een belangrijke vraag, omdat de toedieningsmethode allerlei onderzoeksvariabelen beïnvloedt. Biologische beschikbaarheid (hoe goed het model de verbinding kan opnemen), het optreden van het effect en bijwerkingen behoren daartoe, evenals de hoofdeffecten die worden bestudeerd.
Bijna alle preklinische en klinische studies hebben subcutane injecties als toedieningsmethode gebruikt. In dit geval wordt Melanotan 2 gereconstitueerd met bacteriostatisch water (waardoor het geschikt is voor meervoudig gebruik) en vervolgens geïnjecteerd in het vetweefsel net onder de huid.
Diezelfde methode is gebruikt voor menselijke proeven en knaagdierstudies. Het geeft het peptide een gemakkelijke toegangspoort, zodat onderzoekers de systemische effecten ervan kunnen observeren — van melanocyten in de huid tot aan de hypothalamus, waar de seksuele effecten ervan worden geactiveerd.
Sommige onderzoekers hebben ook gekeken naar andere toedieningsmethoden. Het opvolgende peptide Bremelanotide, dat zich uitsluitend richt op de seksuele functie zonder bruiningseffecten, is ontwikkeld als neusspray, en de mogelijkheid is opperd dat Melanotan 2 op deze manier kan worden toegediend. Voorlopig is subQ-toediening echter nog steeds de meest gebruikelijke methode.
Hoe bepalen onderzoekers doseringsprotocollen voor Melanotan 2?
Het ontwikkelen van een protocol dat zowel effectief als draagbaar was, vormde een van de eerste uitdagingen voor de vroege onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen die in de begintijd werden waargenomen waren misselijkheid, blozen in het gezicht en (interessant genoeg) spontaan fluimen. Onderzoekers moesten hiermee rekening houden toen ze een doseringsprotocol opzetten om deze tot een minimum te beperken.
De zoektocht naar het “ideale punt” maakt gebruik van een escalatiestrategie. Eén belangrijke studie begon met 0,10 mg en verhoogde dit in stappen naar 0,16 mg, 0,30 mg, 0,50 mg en uiteindelijk een onderhoudsdosis van 1,0 mg. In sommige onderzoeken werd dagelijks gedoseerd, terwijl andere kozen voor dosering om de andere dag.
Protocollen voor Melanotan 2 kunnen ook nauwkeurig worden gebaseerd op het lichaamsgewicht van het proefpersoon. Dat geldt voor knaagdiermodellen, waar deze methode de standaard is, maar het is ook gebruikt in sommige menselijke onderzoeken. Regimes die u zult zien vermeld in de onderzoeken waarnaar we hebben verwezen, met name om erectiele effecten te observeren, omvatten een oplopende dosering in stappen van 0,005 mg per kg, tot 0,03 mg per kg en één tot 0,025 mg per kg. (Ter referentie, dat zou neerkomen op 1 einds Dosis van 2,1 voor een persoon van 70 kg.)
De meest voorkomende studielengtes liggen tussen de één en drie weken. Onderhoudsdoseringen kunnen aanzienlijk langer doorgaan. Dat is meestal voor bruiningseffecten. Effecten op de seksuele functie worden vaker bestudeerd met een enkele dosis (die kan worden herhaald), omdat deze acuut in plaats van chronisch zijn.
Meer weten?
Toekomstige onderzoeksrichtingen zouden Melanotan 2 heel goed kunnen bekijken als een combinatietherapie. Nadat PT-141, ook bekend als Bremelanotide, een “spin-off”-verbinding werd voor de behandeling van seksuele disfunctie, zou onderzoek ook kunnen leiden tot nog meer verbindingen op basis van de successen van Melanotan 2.
Onderzoek naar Melanotan 2 is nog lang niet afgerond. Er valt altijd meer te ontdekken. Omdat biologische systemen niet geïsoleerd werken. Dezelfde receptoren die mensen een bruine huid bezorgen, beïnvloeden ook de eetlust. En de metabole gezondheid. En het libido.
Bijna al het tot nu toe verrichte peptidenonderzoek kent dit soort onverwachte resultaten. Dat is precies waarom peptiden zo interessant zijn. Wil je er nog meer over weten? Onderzoekers kunnen theorie natuurlijk omzetten in daadkracht — wij leveren peptiden van farmaceutische kwaliteit om de volgende ronde ontdekkingen mogelijk te maken. Al de anderen moeten weten dat de reeds gepubliceerde studies de moeite waard zijn om te lezen.
Veelgestelde vragen
Beide zijn α-MSH-analoga die zijn ontworpen om een veel langere halfwaardetijd te hebben — twee versies van hetzelfde basisidee. Melanotan 1 is gespecialiseerd. Het induceert een bruining zonder iets anders te doen. Melanotan 2 richt zich op meer melanocortinereceptoren, waardoor het ook vetverbrandende, eetlustremmende en libidoversterkende effecten heeft.
Helemaal niet lang! Het kostte proefpersonen in onderzoeken dagen tot een week om een zichtbaar donkerdere huid te krijgen. Het volledige bruiningseffect was binnen drie weken zichtbaar.
Het zijn verschillende peptiden. Mannen die deelnamen aan onderzoeken naar Melanotan 2 meldden erecties en een verhoogd libido, wat in later onderzoek op dit gebied werd geverifieerd. Die bevinding leidde uiteindelijk tot de ontwikkeling van PT-141. Dit afgeleide peptide heeft effecten op de seksuele gezondheid, maar leidt niet tot een bruine huid.
Het is theoretisch mogelijk. Melanotan 1 en 2 stimuleren wel degelijk de pigmentatie. Het mechanisme achter zonnebruining is immers ook verantwoordelijk voor de kleur van de ogen en het haar. Geen enkele studie heeft echter vermeld dat mensen na toediening van Melanotan 2 een andere oogkleur kregen.
Melanotan 2 werkt op receptoren in hersengebieden die ook betrokken zijn bij het beheersen van misselijkheid. De belangrijkste manier om dit risico te beperken is geweest om de dosis langzaam en niet te snel op te voeren.
Wetenschappelijke referenties en bronnen
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0196978105004602[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0024320596001609[↩]
- https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17512433.2021.1879638#abstract[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0143417922000646[↩]
- https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-005-1838-8[↩]
- https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/S0022-5347(01)62903-3[↩]
- https://journals.lww.com/greenjournal/fulltext/2019/11000/long_term_safety_and_efficacy_of_bremelanotide_for.3.aspx[↩]
- https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2019.00683/full[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S019697810500241X[↩]
