Winkelmand is leeg 
De meeste peptiden voor gewichtsverlies zijn ontworpen om het gedrag van vetcellen te veranderen — ze energie te laten afgeven of te stoppen met het opslaan ervan — of om de eetlust te onderdrukken. Adipotide is interessant omdat het die modellen achter zich laat.
Dit onderzoekssubstanceerde peptidomimeticum probeert niet te beheren vetcellen. Het brengt hun ondergang teweeg.
Brutaal? Reken maar. Normaal gesproken denk je er niet over na, maar wit vetweefsel moet ook gevoed worden. Het kan niet overleven zonder het grote, dense netwerk van bloedvaten dat het van zuurstof en voedingsstoffen voorziet. De onderzoekers die Adipotide ontwikkelden, besloten van die kwetsbaarheid te profiteren.
Is het effectief? Ook ja. Adipotide laat vetweefsel uithongeren — zodat mensen die echt baat zouden hebben bij gewichtsverlies zichzelf niet hoeven uit te hongeren om hun doel te bereiken.
Interessant? Eindeloos boeiend, en dat verklaart waarom het onderzoek naar dit nieuwe peptide (de belangrijkste studie werd pas in 2011 gepubliceerd, dus Adipotide is praktisch nog een baby) nu echt in een stroomversnelling raakt.
Een korte en interessante geschiedenis van adipotide
Het team dat Adipotide heeft ontwikkeld — geleid door Dr. Wadih Arap en Dr. Renata Pasqualini — probeerden eigenlijk een verbinding te ontwikkelen die kankertumoren zou kunnen doen uitsterven. Ze begonnen met een enorme bibliotheek van virussen die zo waren ontworpen dat ze korte peptideketens op hun oppervlak vertoonden. Deze spoot men in bij muizen met tumoren — zodat ze konden zien welke zich aan hun bloedvaten hechtten.
Dat werk is fascinerend (en nog steeds een veelbelovende onderzoeksrichting), maar vet en tumoren hebben veel gemeen. Beide sterven zonder bloedtoevoer. Het duurde niet lang voordat ze zich realiseerden dat hetzelfde basisidee kon worden ontwikkeld tot een behandeling tegen obesitas.
Dat deden ze. De onderzoekers maakten een peptidesequentie (CKGGRAKDC, als je nieuwsgierig bent) dat hecht zich uitsluitend aan twee eiwitten in de bloedvaten die wit vetweefsel van bloed voorzien — Prohibitin en Annexin A2. Er zou nu nog slechts één component nodig zijn om het peptide te laten werken. Een celdodende sequentie. KLAKLAK.
Ze werken prachtig samen — het eerste deel brengt het tweede naar de plekken waar het vet kan doden door witte vetweefsels te bevelen een zelfvernietigingsketen in werking te stellen. Zonder zuurstof, zonder voedingsstoffen, sterft dat vet af. Andere processen nemen het over om het op te ruimen.
De beroemdste studie, gepubliceerd in Science Translational Medicine, was een groot succes. Obesitasapen verloren 11 procent van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht. In minder dan een maand. Adipotide is een heel nieuwe manier om vet te vernietigen (in de meest letterlijke zin). Het potentieel ervan is bewezen — en de ontwikkeling ervan opent tevens de deur voor allerlei nieuwe peptides met vergelijkbare doelzoekende vermogens.
Adipotide-onderzoek toonde aan dat het vetcellen kan laten verhongeren — en welke andere toepassingen ontdekten wetenschappers?
Als je verstand hebt van peptiden, weet je ook dat velen multitaskers zijn die biologische processen zowat in het hele lichaam beïnvloeden — soms met zulke uiteenlopende onderzoekstoepassingen dat je er duizelig van wordt. Adipotide is niet zo. Het is een peptide met één enkel doel. Dat is geen tekortkoming. Het is zo gemaakt. Onderzoekers hebben het ontworpen om één ding te doen (wit vetweefsel vernietigen) en dat ene ding is het enige wat het doet.
Laat dat mechanisme voor één enkel doel je niet misleiden om te denken dat al het Adipotide-onderzoek tot dezelfde conclusie komt — of dat, als je één studie hebt gelezen, je ook al weet wat elk ander artikel zal zeggen. Dat is niet helemaal waar.
Vroeg werk en proof-of-concept — Adipotide in knaagdierstudies
De eerste in vivo-onderzoeken, uitgevoerd bij knaagdieren, leverden resultaten op die ronduit revolutionair waren. Zwaarlijvige muizen die werden behandeld met Adipotide vielen met succes af — en de resultaten omschrijven als “niet slecht” zou een understatement zijn. Binnen slechts vier weken wisten ze in totaal maar liefst 30 procent van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht te verliezen. [1]
Muis- en rattensoorten hebben genetische codes die voldoende lijken op die van mensen om ze waardevolle onderzoeksobjecten te maken, maar ze zijn niet zo vergelijkbaar dat alles wat voor hen werkt ook voor mensen werkt. Dit vroege onderzoek heeft niet bewezen dat Adipotide er ook voor zou zorgen dat mensen afvallen, omdat knaagdieren heel anders reageren op bepaalde peptiden.
Deze onderzoeken hebben één belangrijk ding bevestigd. Adipotide werkte zoals bedoeld. Het peptide richt zich selectief op Prohibitin op de bloedvaten die wit vet van bloed voorzien. Het induceert geprogrammeerde celdood en beveelt vet om naar zijn schepper te gaan — en Adipotide doet dit zonder andere vaatstelsels te beschadigen.2]
Adipotide werkte ook bij rhesusapen
Met die bevinding op zak wilden onderzoeksleiders onderzoeken of Adipotide vergelijkbaar indrukwekkende resultaten kon bereiken wanneer het aan primaten werd toegediend. Ze kozen voor rhesusaapjes omdat deze fysiologisch sterk op mensen lijken; behandelingen die bij hen werken, doen dat meestal ook bij mensen.3, 4]
We hebben de bevindingen al geteased. Van nature zwaarlijvige rhesusapen verloren elf procent van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht door Adipotide. Dat resultaat liet ook niet lang op zich wachten. Het gebeurde in slechts vier weken.
Hier draait het echt om drie dingen. Ten eerste duurt gewichtsverlies meestal veel langer dan dat. Als je kijkt naar sommige GLP-1-peptides die nu worden onderzocht voor gewichtsverlies, zie je dat ze erg effectief zijn — vaak meer dan Adipotide. Je zult ook merken dat ze een dosis geduld vergen. Resultaten van gewichtsverlies duren langer voordat ze zichtbaar worden.
Ten tweede toonde de rhesusapenstudie aan dat Adipotide uitsluitend wit vetweefsel vernietigt. Spieren bevatten ook vet (“intramusculair vet”) en mensen die gewicht verliezen door te diënten betalen soms de prijs in de vorm van verloren spierweefsel. Dat gebeurt niet met Adipotide. Dit peptide biedt een schone, gerichte manier om gewichtsverlies te vergemakkelijken. Een manier die zuurverdiende spieren behoudt.
Ten derde werden de apen geselecteerd omdat ze hadden “klinisch overvloedig buikvet.” Dat soort vet is bijzonder gevaarlijk, omdat het gepaard gaat met een enorm risico op hart- en vaatziekten, stofwisselingsstoornissen en type 2-diabetes. Aan het einde van het onderzoek hadden de proefpersonen een normale, gezonde middelomtrek — wat de hoop wekt dat Adipotide kan worden gebruikt om het risico op type 2-diabetes en hart- en vaatziekten te verkleinen.
Het onderzoek werd voortgezet met andere soorten apen — en elke studie toonde aan dat Adipotide vet met succes laat uithongeren.
Adipotide en het potentieel om metabole markers te verbeteren en het risico op type 2-diabetes te verkleinen
Obesitas wordt niet voor niets een wereldwijde epidemie genoemd. Het verslechtert de gezondheid in alle biologische systemen, te beginnen met het risico op een beroerte en hartaanval tot aan artrose. Type 2-diabetes is echter een van de grootste risico's.
Het is dan ook geen verrassing dat onderzoekers graag wilden weten of Adipotide effect had op insulineresistentie. De glucosetolerantietests die ze in elk stadium van de uit onderzoek bleek dat dit wel het geval was. Het kostte de insulineresistente proefpersonen minder insuline om op de glucosetest te reageren na Adipotide dan ervoor.
Het spannendste deel? De literatuur toont nu aan dat het elimineren van visceraal vet, de oorzaak van metabolieke ontsteking, een metabolische reset mogelijk maakt die een van de hoofdoorzaken van type 2-diabetes aanpakt.
Cirk rond: Adipotide in kankeronderzoek
Weet je nog? De onderzoekers die Adipotide ontwikkelden, begonnen niet met gewichtsverlies. Eerst wilden ze eenpeptide creëren dat tumoren zou uithongeren van hun bloedtoevoer. Pas nadat ze het potentieel voor gewichtsverlies realiseerden, sloegen ze een andere weg in en begonnen ze met onderzoek naar verbindingen voor de behandeling van obesitas.
Die oorsprongsgeschiedenis is moeilijk te ontlopen, en andere onderzoekers zouden deze draad onvermijdelijk weer oppakken. Preklinisch onderzoek met prostaatkankeremodellen heeft aangetoond dat Adipotide kan de groei van sommige kankercellen vertragen, dus het peptide zou mogelijk een rol kunnen spelen op het gebied van de oncologie.5]
Spannender (vanwege de brede toepassingsmogelijkheden) is echter het algemene mechanisme. Adipotide bewijst dat vasculaire doelwitinrichting mogelijk is —peptides kunnen zo worden ontworpen dat ze selectief alleen bepaalde soorten bloedvaten laten verhongeren, terwijl andere volledig ongemoeid worden gelaten.
Die gegevens zijn waardevol. Het maakt onderzoek naar nieuwe kankerbestrijdende peptides mogelijk. Nieuwe obesitasbehandelingen zijn op zichzelf belangrijk, maar het zou zeker interessant zijn als Adipotide de cirkel rond kan maken en nieuwe bloedvatmoordenaars kan inspireren die tumoren uithongeren.6]
Hoe hebben adipotide-studies het peptide toegediend?
Adipotide heeft één hoofdtaak — het is gemaakt om in de bloedbaan te komen, te zoeken naar de bloedvatstructuur die wit vet gevoed houdt, en zijn “kernkop” af te leveren. Onderzoekers hebben de toedieningsroute die in de meeste Adipotide-studies wordt gebruikt zorgvuldig uitgekozen om dit mogelijk te maken.
Sommige mensen zullen verrast zijn te horen dat het meeste onderzoek (waaronder de knaagdier- en primatenstudies die we eerder aanhaalden) berust op intraperitoneale injectie. IP-injectie brengt het peptide rechtstreeks in het gebied rond de buikorganen.
Dit werkt om een paar verschillende redenen. Ten eerste is het buikvlies groot en zit het vol met bloedvaten. Door Adipotide daar te injecteren, heeft het peptide de meeste kans om zijn doel te bereiken. Dan is er nog het feit dat IP-injecties gemakkelijk en snel toe te dienen zijn — erg belangrijk voor grootschalige knaagdierstudies.
Sommige onderzoekers hebben echter geëxperimenteerd met subcutane en intramusculaire toediening evenals. De snelheid waarmee Adipotide wordt geabsorbeerd is daar iets langzamer, maar subQ-injecties hebben nog steeds een voorspelbaar systemisch effect. De meeste onderzoekers beschouwen ze als beter toepasbaar op menselijke klinische onderzoeken.
Wat zijn de onderzochte doseringsprotocollen voor adipotide in-vitro en andere modellen?
Het vinden van het beste doseringsprotocol is altijd een evenwichtsoefening. Onderzoekers proberen de dosis te vinden die het meest effectief is - en tegelijkertijd de bijwerkingen tot een minimum te beperken.
De studie die obese rhesusapen hielp binnen 28 dagen 11 procent van hun lichaamsgewicht te verliezen, maakte gebruik van een dagelijkse dosis van 0,5 mg per kilogram. Dit zelfde doseringsprotocol inspireerde tot verder primatenonderzoek. Sommige studies gebruiken echter hogere of lagere doseringen. Als je van plan bent om de literatuur door te nemen, kom je doseringen tegen van 0,5 mg tot wel 3 mg per kg lichaamsgewicht.
De totale duur van de studie is ook belangrijk. Dagelijkse dosering is standaard in Adipotide-studies, maar de verbinding staat er ook om bekend dat deze enige belasting voor de nieren veroorzaakt. Omdat Adipotide leidt tot zeer snel gewichtsverlies, studieduren van ongeveer vier weken komen zeer vaak voor. Zodra die periode ten einde is, krijgen proefpersonen een pauze van vier tot acht weken voordat ze mogelijk aan een nieuwe ronde beginnen.
De meest voorkomende doseringsprotocollen voor een lang leven en “bro-science” op Reddit gaan over:
- ~0,5 mg per dag voor de eerste week.
- Volgende week, verhogen tot 1 mg per dag en dat zo te houden gedurende ongeveer 3-4 weken (kleine verhogingen elke week zijn ook welkom, afhankelijk van de behoeften van de proefpersonen).
- *houd er rekening mee dat dit anekdotisch is, verhalen van Reddit, en geen medisch advies of aanmoediging.
Onderzoekers volgen zeer nauwkeurig hoe het model op de verbinding reageert door bloedonderzoek te doen — niet alleen voor en na de studie, maar ook met vaste tussenpozen gedurende de studie.
Veelgestelde vragen
Goede vraag. Zodra je weet dat Adipotide de bloedvaten vindt die vet in leven houden en deze vernietigt, is het niet meer dan logisch je af te vragen wat er daarna gebeurt. Wit vet dat van voedingsstoffen is beroofd, komt in een staat van geprogrammeerde celdood terecht — op welk moment het immuunsysteem het als afval beschouwt en begint op te ruimen.
Waar peptiden die de eetlust en vreetbuien verminderen een halt toeroepen aan te veel eten, trekt Adipotide ten strijde tegen bestaand vet. Dat is een ander mechanisme voor gewichtsverlies, en het zou effectiever kunnen zijn in gevallen waar proefpersonen gelokaliseerde overmatige vetreserves hebben en waar het veranderen van voedingsgewoonten niet mogelijk is. Wat nog belangrijker is, het vernietigen van bestaand vet heeft ook het potentieel om het cruciale verschil te maken in gevallen waarin obesitas de bron is van een acuut metaboliek noodgeval. Adipotide zou kunnen dienen als eerste hulpverlener — omdat het werkt snel.
Het waargenomen effect dat Adipotide op de nieren heeft, is de belangrijkste reden geweest om doseringen in studies te beperken. Uit onderzoek is gebleken dat uitdroging een hardnekkig bijverschijnsel is. Deze effecten keren om nadat de studie is afgerond, en ze zijn een reden waarom Adipotide-studies meestal korter duren.
Absoluut. Adipotide heeft vaatrichting bewezen als een levensvatbare strategie, en onderzoekers werken actief aan het vinden van nieuwe “moleculaire postcodebestemmingen” om de receptoren op verschillende soorten bloedvaten te bereiken. Naast tumoren behoren arthritische gewrichten hiertoe.7]
Het is noch slechter noch beter. Het werkt anders. GLP-1's richten zich op je eetlust, insulinesignalering en darmhormonen.
En Adipotide richt zich specifiek op vetcellen. Het is erg effectief. Maar het is minder bestudeerd in vergelijking met GLP-1's, GIP en GCG. En er is aangetoond dat het extra belasting op de nieren legt. Dus mensen met nierproblemen kunnen waarschijnlijk beter voor GLP-1's kiezen.
Wetenschappelijke referenties en bronnen
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3666164/[↩]
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15133506/[↩]
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20103704/[↩]
- https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.3002621[↩]
- https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.29344[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978117303030[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128225462250016[↩]
