Košarica je prazna 
Semaglutide je promijenio sve — ali istraživači koji pomiču granice mogućeg nikada nisu sasvim zadovoljni. Tirzepatid bilo je rezultatom pitanja koje je istodobno očito i super ambiciozno: “Možemo li bolje?”
Kruži glasina da su istraživači iz tvrtke Eli Lilly koji su ga razvili nadjenuli svom spoju nadimak “King Kong.Pravi div među mogućnostima za mršavljenje i liječenje dijabetesa. Nije teško shvatiti zašto. Tirzepatid omogućuje osobama na najvišoj dozi da izgube nešto više od 22 posto svoje početne težine. Što se tiče dijabetesa, peptid snižava HbA1c na predijabetičke razine.
Ipak nije baš nalik na čudovište gorilu. Tirzepatid ne djeluje grubom silom. To je jedinstven spoj koji istovremeno cilja na dva crijevna hormona — i kao “twinkretin” koji veže se za GIP, kao i za GLP-1, pruža pacijentima kojima treba nešto više nego što Semaglutid može ponuditi mogućnost liječenja koja im u nekim slučajevima omogućuje izbjegavanje barijatrijske kirurgije.
To potiskuje apetit i usporava probavu. Normalizira inzulin i drži glukagon pod kontrolom — sve ono što čini i semaglutid. Osim toga, tirzepatid je također pokazao zapanjujuću sposobnost utjecaja na način na koji se masnoća pohranjuje i koristi. Biologija na koju utječe pretilost je složena. Tijelo zapravo ulaže sve što ima — uključujući i ugrađene mehanizme kompenzacije — kako bi obranilo stanje koje ne prepoznaje kao opasno. Tirzepatid uzvraća udarac na nove načine, i s rezultatima koji se doista, bez pretjerivanja, mogu opisati kao revolucionarni.
(Vrlo) kratka povijest tirzepatida
Istraživači tvrtke Eli Lilly, uključujući i poznatog Richard DiMarchi, započeli su rad na Tizepatidu imajući na umu dvije stvari. Znali su da su GLP-1 agonisti učinkoviti za dijabetes tipa 2, ali su također bili prilično sigurni da će dosegnuti plato. Kako bi postigli još bolje rezultate, nisu se mogli nastaviti fokusirati samo na GLP-1.
GIP (skraćenica od glukoza-ovisni inzulinotropni polipeptid) se nije pokazao kao posebno učinkovit samostalni cilj u liječenju dijabetesa, ali tim je smatrao da zaslužuje ponovno razmatranje. Njihova hipoteza? Uparivanje GIP agonista s GLP-1 peptid bi mogao oba učiniti puno moćnijima.
Nisu bili u krivu — a rezultati su vjerojatno oduševili razvojni tim jednako koliko su impresionirali sve ostale. Uspješno pretkliničko istraživanje otvorilo je vrata kliničkim ispitivanjima na ljudima.
SURPASS, za dijabetes tipa 2, omogućio je sudionicima postizanje bolje dugoročne kontrole šećera u krvi i impresivan gubitak težine od punih 15 posto.
Rezultati ispitivanja SURMOUNT za pretilost bili su jednako zanimljivi. Sudionici na najvećoj dozi od 15 mg izgubili su u prosjeku 20 i više posto tjelesne težine s kojom su započeli. To se nije dogodilo preko noći (kliničko ispitivanje trajalo je 72 tjedna), ali se dogodilo. Tirzepatid može učiniti stvari koje jednostavno prije nisu bile moguće.1, 2]
Kako tirzepatid postiže ove impresivne rezultate
Inkretini naporno rade na uravnoteženju tijela nakon jela u “divljini”.”
GLP-1 reagira na visoke razine šećera u krvi otpuštanjem inzulinom. Smanjuje razinu glukagona koji podiže šećer u krvi, a također ima mehanizam koji sprječava ljude da previše jedu. Na fizičkoj razini, zadržava hranu u želucu dulje vrijeme radi poruke “nemoj jesti više” — a u mozgu poručuje “stvarno ne želiš jesti više”. GIP pojačava tu istu poruku. Također ima ulogu u upravljanju inzulinom, ali osim toga, čini se da i preusmjerava metabolizam masti prema “sagorijevaj više, pohranjuj manje”.”
Tirzepatid je laboratorijski projektirani spoj koji ih oboje “imitira” — čineći ih ujedno snažnijima, moćnijima nego što su to prirodno.
Promatrani učinci tirzepatida — i neka od najuzbudljivijih dosadašnjih istraživanja
Rad na razvoju tirzepatida odvijao se tijekom 2010-ih. Uslijedila su opsežna klinička ispitivanja na ljudima, a peptid se sada i dalje svakodnevno dokazuje u kliničkim uvjetima. Ipak, znanost još nije u potpunosti zaključena jer nova istraživanja neprestano pristižu. Tirzepatid je snažna mogućnost za mršavljenje i liječenje dijabetesa tipa 2 koju liječnici rado imaju u svom arsenalu, no studije također nagovještavaju potencijalne primjene izvan tih dvaju područja.
Radoznali um u potrazi za odgovorima? Izdvojili smo najuzbudljivija dosadašnja otkrića.
Istraživanja SURMOUNT i potencijal za gubitak težine bez presedana
Znamo — novinari, uzbuđeni znanstvenici i drugi vole rastačiti riječ “neviđeno”. Tirzepatid ju je zaslužio. Već ste vidjeli naslove koji privlače pažnju. Nakon 72 tjedna, sudionici su izgubili:
- 15 posto s dozom od 5 mg
- 19,5 posto s dozom od 10 mg
- 20,9 posto s dozom od 15 mg, najvišom dozom
Pogledajte malo dublje i rezultati mršavljenja postaju još zanimljiviji. Više od polovice ljudi na najvišoj dozi izgubilo je najmanje 20 posto, a trećina punu četvrtinu ili više. Također su imali koristi od poboljšanog metaboličkog zdravlja — o tome više kasnije.3Poenta? Tirzepatid nije djelovao vrlo dobro samo za malobrojne. Pomogao je većini sudionika postići rezultate koji su prije bili nedostižni bilo kojom intervencijom osim brijatrijske kirurgije.
Ali tirzepatid bi također mogao NADMAŠITI Ostali tretmani dijabetesa tipa 2
The NADMAŠITI program se pozabavio dijelom o dijabetesu tipa 2. Pokazao je da je tirzepatid bio učinkovitiji od placeba (za očekivati je!), ali i učinkovitiji od generacije lijekova za dijabetes razvijenih prije njega.
Tirzepatid (istraživači su testirali doze od 5, 10 i 15 mg i za dijabetes) imao je jači učinak od semaglutida. Što je najuzbudljivije? Više od polovice sudionika studije SURPASS koji su uzimali najvišu dozu zapravo je vidjelo kako im HbA1c pada ispod 5,7 posto. To je niže od predijabetičkih razina. Remisija dijabetesa činila se kao daleki san prije tirzepatida. Sada smo vrlo blizu.4, 5]
Tirzepatid također poboljšava kardiometaboličke ishode
Ni pretilost ni dijabetes tipa 2 ne ostaju uredno ograničeni na samo jedno područje. To su kronične bolesti s neugodnom navikom pokretanja kaskade negativnih učinaka na zdravlje. Bi li tirzepatid mogao tome stati na kraj? Doista,dosadašnja istraživanja pokazuju da ovaj spoj ima snažne sistemske učinke.
U svim različitim kliničkim ispitivanjima provedenim do sada, sudionici na tirzepatidu snižavaju svoj krvni tlak na zdravije razine. Također imaju niže razine triglicerida, manje masnoće u jetri i smanjenu sistemsku upalu.6]
Naslov možda hvali tirzepatid kao sredstvo za suzbijanje apetita, ali to bi bilo podcjenjivanje stoljeća. Istraživanja su već pokazala da njegovi učinci idu puno dublje. Tirzepatid je gumb za metabolički reset s više sustava.
Najzanimljiviji podaci su još uvijek u izradi. Kliničko ispitivanje SURPASS-CVOT istražuje kako tirzepatid poboljšava ukupne kardiovaskularne rezultate, i iako još uvijek čekamo konačne rezultate, dosadašnji podaci su impresivni.
Tirzepatid pokazuje slične rezultate kao dulaglutid, ali s nekim dodatnim prednostima. Ovaj peptid smanjuje rizik od “velikih štetnih kardiovaskularnih događaja” (srčani udar, moždani udar, smrt povezana s kardiovaskularnim sustavom). Sada je također glavni spoj od interesa za liječenje nealkoholne bolesti masne jetre, a studije proučavaju njegov potencijal za smanjenje sistemske upale pa čak i reverziju fibroze jetre.7, 8]
Kakve su potencijalne nuspojave tirzepatida?
Pridružili ste nam se kako biste saznali više o nevjerojatnoj učinkovitosti koju je tirzepatid pokazao. To je jedna polovina jednadžbe. Pri nego što se spoj odobri kao lijek, moraju se procijeniti i nuspojave – spoj općenito mora imati dobru podnošljivost u odnosu na svoje koristi da bi uspio.
Nuspojave tirzepatida u osnovi su iste kao i nuspojave agonista GLP-1. One ovisno o dozi i mogu se predvidjeti. Ono što je jednako važno jest da su vrlo često prolazne. Mnogima s vremenom nestanu.
Dakle, tirzepatid djelomično djeluje tako što dulje drži želudac zaposlenim i šalje mozgu signale “sit sam”. Tada je posve logično da su glavne nuspojave gastrointestinalne. Mučnina je najčešća nuspojava, a javlja se kod 12 do 23 posto sudionika. Kod manjine to prelazi u povraćanje. Proljev i zatvor također su prilično česti.
Te “gastrointestinalne nelagode” uglavnom su se javljale dok su istraživači povećavali dozu. Sporo povećavanje doze ovdje pomaže, a mnogi se pacijenti priviknu i nakon nekog vremena prestanu imati ove nuspojave. Protokoli istraživanja i izdavanja recepata uzimaju to u obzir, a povećanje doze za 2,5 mg svaka četiri tjedna svodi nuspojave na minimum.
Rad s tirzepatidom: Primjena u istraživanjima (i šire)
Tirzepatid je dizajniran kao prikladna tjedna potkožna injekcija. SubQ primjena omogućuje najbolji mogući profil bioraspoloživosti i praktično je jer tirzepatid ima dug poluvijek koji mu omogućuje da neprekidno djeluje na GIP i GLP-1 receptore koje cilja.
Istraživači obično koriste liofilizirani oblik. To je liofilizirani Tirzepatid koji istraživači moraju rekonstituirati (pripremiti za istraživanje) miješanjem sa sterilnim otapalom. Bakteriostatska voda prikladna je za Tirzepatid i čini eksperimente s više doza sigurnima.
U “stvarnoj primjeni”, izvan laboratorija, tirzepatid je još praktičniji za pacijente. Propisuje se kao “pen” (injektor) s jednom dozom koju pacijenti mogu vrlo lako naučiti sami koristiti. Na taj način ne moraju ići liječniku kako bi primili svoju tjednu dozu.
Koji su najčešći protokoli doziranja za tirzepatid?
Svi protokoli doziranja su usredotočeno na tjednu dostavu i postupnu eskalaciju (što, kao što smo prije vidjeli, pomaže u minimaliziranju nuspojava). Zahvaljujući opsežnim kliničkim ispitivanjima i sadašnjoj primjeni među pacijentima u stvarnom svijetu, protokoli su već učinkovito standardizirani.
Tirzepatid je učinkovit u dozama od 1-5, 10 i 15 mg. Ipak, programi ne počinju s konačnom dozom.
Evo kako to izgleda:
- Od prvog do četvrtog tjedna općenito vidi dozu ~1-2,5 mg.
- Počevši od petog tjedna, to ide do 5 mg do osmog tjedna.
- Onda doza može biti povećano za 2,5 ili 5 mg svaki mjesec do ciljne doze.
Konačni cilj je često 15 mg jer je to maksimalna doza pri kojoj je utvrđeno da je tirzepatid najučinkovitiji za mršavljenje i dijabetes.
Programi obično traju između 52 i 72 tjedna, no i doziranje i istraživački ciklusi također se prilagođavaju ovisno o cilju. S druge strane, istraživački podaci toliko su bogati da svi istraživači mogu mnogo naučiti iz već utvrđenog doziranja. Čak i kada cilj izlazi izvan okvira utvrđenog istraživanja (na primjer, istraživači mogu proučavati apneju u snu ili kognitivne učinke), postepeno povećanje doze koje smo razmotrili zadržava se jer djeluje i povećava suradljivost.
Česta pitanja
Vremenski okviri su prilično individualni, ali sudionici u kliničkom ispitivanju SURMOUNT izgubili su, u prosjeku, 20 posto nakon 72 tjedna. Netko tko počne s 200 funti mogao bi izgubiti 40 funti (~18 kg) do kraja. Ili 20 funti (~9 kg) u otprilike 36 tjedana.
Nije u strogom smislu da postoje stvari koje pacijenti koji uzimaju tirzepatid ne mogu jesti, kao takve. S druge strane, sudionici kliničkih ispitivanja i pacijenti kojima je propisan tirzepatid dobivaju savjete o zdravoj prehrani i stvaranju kalorijskog deficita, tako da su u tom smislu “restrikcije” usmjerene na mršavljenje i zdravu prehranu. Ovog novog načina prehrane trebalo bi se biti lakše pridržavati zahvaljujući suzbijanju apetita koje uzrokuje tirzepatid.
Dosadašnja istraživanja jasno pokazuju da postoji nekoliko kontraindikacija. Tirzepatid nije prikladan za osobe s (osobnom ILI obiteljskom) anamnezom medularnog karcinoma štitnjače ili s MEN 2. Osobe s pankreatitisom, dijabetičkom retinopatijom ili bolešću žučnog mjehura također ne bi trebale uzimati tirzepatid. Sve ove skupine treba isključiti iz kliničkih ispitivanja i njima ne propisivati ovaj spoj u kliničkoj praksi.
Korist Tirzepatida nije ograničena na morbidno pretile osobe koje su pred ekstremnim gubitkom težine. Tu su rezultati najsnažniji, ali klinička ispitivanja također mogu istraživati skupine s skromnijim potrebama za gubitkom težine.
Tirzepatid je postavio nove rekorde u gubitku tjelesne težine i kontrole šećera u krvi, ali sada postoji newer peptid koji je još jači za mršavljenje. Retatrutid je trostruki agonist koji je omogućio smanjenje tjelesne težine od 24 posto.
Znanstvene reference i izvori
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38654653/[↩]
- https://www.drugs.com/history/zepbound.html[↩]
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038[↩]
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519[↩]
- https://sjdem.sljol.info/articles/10.4038/sjdem.v15i2.7553[↩]
- https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.14174[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002870323002806[↩]
- https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2401943[↩]
