Kurven er tom 
De fleste vægttabspeptider er designet til at ændre fedtcellers adfærd – få dem til at frigive energi eller forhindre dem i at lagre den – eller til at dræbe appetitten. Adipotide er interessant, fordi den lader disse modeller bag sig.
Dette undersøgende peptidomimetikum forsøger ikke at håndtere fedtceller. Det medfører deres undergang.
Brutalt? Det kan du tro. Man tænker normalt ikke over det, නමුත් hvidt fedtvæv skal også have mad. Det kan ikke overleve uden det store, tætte netværk af blodkar, der forsyner det. De forskere, der udviklede Adipotide, besluttede at udnytte den sårbarhed.
Er det effektivt? Også ja. Adipotide sulter fedtvæv ud — så folk, der virkelig ville have gavn af at tabe sig, ikke behøver at sulte sig selv for at nå deres mål.
Interessant? Uendeligt så, og det forklarer, hvorfor forskningen i dette nye peptid (den mest prominente undersøgelse blev først udgivet i 2011, så Adipotide er praktisk talt en baby) virkelig tager fart nu.
En kort og interessant historie om adipotid
Holdet, der udviklede Adipotide — anført af Dr. Wadih Arap og Dr. Renata Pasqualini — forsøgte faktisk at udvikle en forbindelse, der kunne udsulte kræftknuder. De startede med et enormt bibliotek af vira, der var manipuleret til at vise korte peptidkæder på deres overflader. Disse injicerede de i mus med tumorer — så de kunne se, hvilke der bandt sig til deres blodkar.
Det arbejde er fascinerende (og stadig et lovende undersøgelsesspor), men fedt og tumorer har meget til fælles. Begge dør uden blodforsyning. Det tog dem ikke lang tid at indse, at den samme grundlæggende idé kunne udvikles til en fedmebehandling.
Det gjorde de. Forskerne fremstillede en peptidsekvens (CKGGRAKDC, hvis du er nysgerrig) at binder sig kun til to proteiner i de blodkar, der forsyner hvidt fedtvæv — Prohibitin og Annexin A2. Det ville nu kun kræve én komponent mere at få peptidet til at virke. En celledræbende sekvens. KLAKLAK.
De fungerer smukt som et team — den første del leverer den anden til de steder, hvor den kan slå fedt ihjel ved at beordre det hvide fedtvæv til at sætte en selvdestruktionskæde i gang. Uden ilt, uden næringsstoffer, dør det fedt. Andre processer overtager for at rydde det væk.
Det mest berømte studie, der blev offentliggjort i Science Translational Medicine, var en stor succes. Overvægtige aber tabte 11 procent af deres oprindelige kropsvægt. På under en måned. Adipotide er en helt ny måde at ødelægge fedt på (i den mest bogstavelige forstand). Dets potentiale er blevet bevist – og dets udvikling åbner også døren for alle mulige nye peptider med lignende målsøgende evner.
Adipotide-forskning beviste, at det kan sultne fedtceller — og hvilke andre anvendelser opdagede videnskabsfolk?
Hvis du kender dine peptider, ved du også, at mange er multitaskere, der påvirker biologiske processer stort set over hele kroppen – nogle gange med så forskellige forskningsapplikationer, at det kan få det til at køre rundt for dig. Adipotide er ikke sådan. Det er et enkeltformål-peptid. Det er ikke en mangel. Det er lavet sådan. Forskere designede det til at gøre én ting (dræbe hvidt fedtvæv), og den ene ting er alt, hvad det gør.
Lad ikke den enkeltformåls-mekanisme snyde dig til at tro, at al Adipotide-forskning når frem til den samme konklusion – eller at du, hvis du har læst ét studie, allerede ved, hvad alle andre afhandlinger også vil sige. Det er ikke helt sandt.
Tidligt arbejde og Proof of Concept — Adipotide i gnaverstudier
De første in vivo-studier, udført på gnavere, gav resultater, der var tæt på at være revolutionerende. Fedme-mus behandlet med Adipotide tabte sig med succes – og at beskrive resultaterne som “ikke så ringe endda” ville være en underdrivelse. På bare fire uger formåede de at tabe en samlet mængde på 30 procent af deres oprindelige kropsvægt. [1]
Mus og rotter har genetiske koder, der ligner menneskers i tilstrækkelig grad til, at de er værdifulde forskningsmål, men de ligner dem ikke så meget, at alt det, der virker for dem, også virker på mennesker. Denne tidlige forskning beviste ikke, at Adipotide også ville få mennesker til at tabe sig, fordi gnavere reagerer ganske anderledes på visse peptider.
Disse studier bekræftede dog én vigtig ting. Adipotid virkede efter hensigten. Peptidet retter sig specifikt mod prohibitin på de blodkar, der forsyner hvidt fedt. Det fremkalder programmeret celledød og beordrer fedtet til at møde sin skaber – og Adipotid gør dette uden at beskadige andre vaskulære netværk. [2]
Adipotide virkede også på rhesusaber
Med det resultat i bagagen ønskede forskere at undersøge, om Adipotide kunne opnå tilsvarende imponerende resultater, når det blev givet til primater. De valgte rhesusaber, fordi de fysiologisk ligner mennesker meget – behandlinger, der virker på dem, gør det normalt også på mennesker.3, 4]
Vi har allerede antydet resultaternach. Naturligt overvægtige rhesus-aber tabte 11 procent af deres oprindelige kropsvægt på Adipotide. Det resultat tog heller ikke lang tid. Det skete på bare fire uger.
Tre ting betyder virkelig noget her. For det første tager vægttab normalt meget længere tid end det. Hvis man ser på nogle af de GLP-1-peptider, der nu undersøges for vægttab, vil man se, at de er meget effektive – ofte mere end Adipotide. Man vil også se, at de kræver en dosis tålmodighed. Vægttabsresultater tager længere tid om at blive synlige.
For det andet beviste rhesusabe-studiet, at Adipotide udelukkende udskiller hvidt fedtvæv. Muskler indeholder også fedt (“intramuskulært fedt”), og folk, der taber sig ved at slanke sig, betaler nogle gange prisen i form af tabt muskelmasse. Det sker ikke med Adipotide. Dette peptid giver en ren, målrettet måde at fremme vægttab på. Et, der bevarer hårdt optjent muskelmasse.
For det tredje blev aberne udvalgt, fordi de havde “klinisk rigeligt abdominalt fedt.” Den slags fedt er særligt farligt, fordi det er forbundet med en massiv risiko for hjerte-kar-sygdomme, stofskiftesygdomme og type 2-diabetes. Ved afslutningen af studiet havde deltagerne normale, sunde livvider – hvilket vækker håb om, at Adipotide kan bruges til at reducere risikoen for type 2-diabetes og hjertesygdomme.
Forskningen fortsatte med andre typer aber — og hvert eneste studie viste, at Adipotide med succes udlader fedt.
Adipotid og potentialet til at forbedre metaboliske markører og reducere risikoen for type 2-diabetes
Fedme bliver ikke kaldt en global epidemi for ingenting. Den forværrer sundhedsresultater på tværs af biologiske systemer, startende med risikoen for slagtilfælde og hjerteanfarkt og hele vejen til slidgigt. Type 2-diabetes er dog en af de største risici.
Det er derfor ikke overraskende, at forskere var ivrige efter at se, om Adipotide havde nogen indvirkning på insulinresistens. Glukosetolerancetestene, de udførte på alle stadier af undersøgelsen viste, at det gjorde den. Det krævede mindre insulin for de insulinresistente forsøgspersoner at reagere på glukosetesten efter Adipotide end før.
Den mest spændende del? Litteraturen viser nu, at fjernelse af visceralt fedt, som er årsagen til metabolisk inflammation, muliggør en metabolisk nulstilling, der griber fat i en af hovedårsagerne til type 2-diabetes.
Cirklen er sluttet: Adipotid i kræftforskning
Kan du huske det? Forskere, der udviklede Adipotide, startede ikke med vægttab. Til at begynde med ville de skabe et peptid, der ville sulte tumorer for deres blodforsyning. Det var først efter, at de indså vægttabspotentialet, at de skiftede gear og begyndte at andvende forskning i fedmebehandlingsforbindelser.
Den oprindelseshistorie er svær at undslippe, og andre forskere ville uvægerligt samle denne tråd op igen. Præklinisk forskning med prostatacancermodeller har påvist, at Adipotid kan bremse væksten af nogle kræftceller, så peptidet kan muligvis spille en rolle inden for onkologi.5]
Mere spændende (på grund af dens bredere anvendelsesmuligheder) er imidlertid den generelle mekanisme. Adipotide beviste, at vaskulær målretning er mulig – peptider kan designes til selektivt at udulte kun visse typer blodkar, mens andre efterlades helt uberørte.
De data er værdifulde. De gør forskning i nye kræftbekæmpende peptider mulig. Nye fedmebehandlinger er vigtige i sig selv, men det ville bestemt være interessant, hvis Adipotide kunne slutte ringen og inspirere til nye blodkar-dræbere, der udsulter svulster.6]
Hvordan er adipotid-studier blevet administreret med peptidet?
Adipotide har ét vigtigt formål – det blev skabt til at trænge ind i blodbanen, opsøge de blodkar, der holder det hvide fedt forsynet, og aflevere sit “sprænghoved”. Forskere udvalgte nøje den leveringsvej, der bruges i de fleste Adipotide-studier, for at gøre dette muligt.
Nogle vil blive overraskede over at høre, at de fleste studier (herunder de gnaver- og primatstudier, vi nævnte tidligere) er baseret på intraperitoneal injektion. IP-injektion sender peptidet direkte ind i området omkring bughuleorganerne.
Dette virker af et par forskellige årsager. For det første er bughinden stor og fyldt med blodkar. Hvis man indsprøjter Adipotide der, giver det peptidet de bedste chancer for at nå sit mål. Desuden er intraperitoneale injektioner nemme og hurtige at give – hvilket er meget vigtigt for storskala gnavereundersøgelser.
Nogle forskere har dog eksperimenteret med subkutan og intramuskulær administration også. Optagelseshastigheden for Adipotide er en smule langsommere der, men subkutane (subQ) injektioner har stadig en forudsigelig systemisk effekt. De fleste forskere betragter dem som mere anvendelige på menneskelige kliniske forsøg.
Hvad er de undersøgte doseringsprotokoller for adipotid in-vitro og andre modeller?
At finde den bedste doseringsprotokol er altid en balanceakt. Forskere forsøger at finde den dosis, der er mest effektiv — og samtidig holde bivirkningerne på et minimum.
Forsøget, der hjalp fede rhesusaber med at tabe 11 procent af deres kropsvægt inden for 28 dage, brugte en daglig dosis på 0,5 mg per kilogram. Den samme doseringsprotokol inspirerede til yderligere primatforskning. Nogle studier bruger dog højere eller lavere doser. Hvis du har til hensigt at gennemgå litteraturen, vil du støde på doser fra 0,5 mg hele vejen op til 3 mg per kg kropsvægt.
Den samlede varighed af studiet betyder også noget. Daglig dosering er standard i Adipotide-studier, men stoffet er også kendt for at lægge et vist pres på nyrerne. Fordi Adipotide inducerer vægttab meget hurtigt, og studievaligheder på omkring fire uger er meget almindelige. Når den periode er slut, gives forsøgspersonerne en pause på fire til otte uger, før de potentielt starter på en ny omgang.
De mest almindelige levetids- og “bro-science” doseringsprotokoller på Reddit handler om:
- ~0,5 mg pr. dag for den første uge.
- I næste uge, øger det til 1 mg om dagen og bevare det sådan i ca. 3-4 uger (mindre stigninger er også velkomne hver uge afhængigt af forsøgspersonernes behov).
- Husk på, at dette er anekdotiske reddit-historier, ikke medicinsk rådgivning eller opfordring.
Forskere følger meget nøje med i, hvordan modellen reagerer på stoffet, ved at tage blodprøver — ikke kun før og efter studiet, men også med faste mellemrum undervejs i det.
Ofte stillede spørgsmål
Godt spørgsmål. Når først man ved, at Adipotide finder de blodkar, der holder fedtet i live, og ødelægger dem, er det kun logisk at undre sig over, hvad der sker derefter. Hvidt fedt, der er sultet for næringsstoffer, går i en tilstand af programmeret celledød – hvorefter immunsystemet ser det som affald og begynder at rydde det op.
Hvor peptider, der reducerer appetit og trang til mad, sætter en stopper for overspisning, erklærer Adipotide krig mod det eksisterende fedt. Det er en anden vægttabsmetode, og den kan være mere effektiv i tilfælde, hvor forsøgspersoner har lokaliserede, overdreven fedtdepoter, og hvor det ikke er muligt at ændre kostvaner. Endnu vigtigere er det, at fjernelse af eksisterende fedt også har potentiale til at gøre hele forskellen i tilfælde, hvor fedme er årsagen til en akutte metabolisk nødsituation. Adipotide kan fungere som en førstehjælper – fordi det virker hurtig.
Den observerede virkning, som Adipotide har på nyrerne, har været den vigtigste årsag til at begrænse doser i studier. Forskning har fundet, at dehydrering er en vedvarende bivirkning. Disse virkninger vender tilbage til det normale, når studiet er afsluttet, og de er en af årsagerne til, at Adipotide-studier normalt er kortere.
Absolut. Adipotide beviste, at vaskulær målretning er en levedygtig strategi, og forskere arbejder aktivt på at finde nye “molekylære postnumre” til at målrette receptorerne på forskellige typer blodkar. Ud over tumorer omfatter de gigtramte led.7]
Det er hverken værre eller bedre. Det fungerer anderledes. GLP-1'er retter sig mod din appetit, insulinsignalering og tarmhormoner.
Og Adipotide er specifikt rettet mod fedtceller. Det er meget effektivt. Men det er mindre studeret sammenlignet med GLP-1'ere, GIP og GCG. Og det har vist sig at lægge ekstra belastning på nyrerne. Så personer med nyreproblemer bør sandsynligvis overveje GLP-1'ere i stedet.
Videnskabelige referencer og kilder
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3666164/[↩]
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15133506/[↩]
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20103704/[↩]
- https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.3002621[↩]
- https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.29344[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978117303030[↩]
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128225462250016[↩]
